Тесты по панкреатиту у детей

Комментарии

А. А. Метелина1, О. А. Горячева, к.м.н.1 2, Л. Н. Цветкова, д.м.н.2

1 ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, г. Москва
2 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Пирогова, кафедра пропедевтики детских болезней, г. Москва

Ключевые слова: панкреатит, детский возраст, алгоритм диагностики
Keywords: pancreatitis, childhood, diagnostic algorithm

Патология поджелудочной железы (ПЖ) в детском возрасте имеет тенденцию к неуклонному росту, оставаясь при этом наиболее сложной с позиции диагностики и трактовки существующих клинических симптомов, а также данных лабораторных и инструментальных методов исследования [1].

В силу своего анатомического расположения ПЖ легко вовлекается в любой патологический процесс в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Степень этого вовлечения настолько разнообразна, насколько сложна для верификации диагноза. Среди спектра заболеваний ПЖ у детей одно из ведущих мест занимает панкреатит.

Обычно говорят о четырех вариантах панкреатита: острый панкреатит, хронический рецидивирующий панкреатит, хронический латентный панкреатит, реактивный панкреатит и/или вторичные панкреатиты с деструкцией ткани ПЖ. Если имеется в виду реактивное состояние ПЖ без деструкции, то используется термин «диспанкреатизм». При этом диспанкреатизм может предвосхищать развитие «истинного» панкреатита [2, 3].

В основе любого панкреатита лежит деструктивный процесс в ПЖ, сопровождающийся микроциркуляторными расстройствами (которые нередко предшествуют собственно деструкции), воспалительным процессом и фиброзом. На фоне последнего может формироваться экзокринная и эндокринная недостаточность ПЖ. Следует отметить, что панкреатическая недостаточность при панкреатитах у детей развивается относительно редко. Активный деструктивный процесс в ПЖ сопровождается феноменом «уклонения панкреатических ферментов в кровь», повышением их концентрации в крови вследствие разрушения ацинарных клеток и повышения проницаемости барьера между ацинусами и кровью. Данный феномен позволяет достоверно идентифицировать деструкцию в ПЖ и диагностировать острый панкреатит или обострение хронического рецидивирующего панкреатита.

Острый панкреатит (ОП) и обострение хронического панкреатита представляют собой активный деструктивный процесс в ткани ПЖ. Хронический панкреатит (ХП) характеризуется фиброзом ПЖ, на фоне которого в периоды обострения развиваются активные деструктивные процессы. Хронический латентный панкреатит может быть рассмотрен как фиброз ПЖ, также связанный с периодическими эпизодами деструкции, не проявивший себя документированными обострениями.

ОП — полиэтиологическое заболевание, в основе которого лежит ферментативное поражение ПЖ, вызванное или затруднением оттока панкреатического сока по протокам ПЖ с развитием гипертензионно-протоковой формы ОП или первичным поражением ацинарных клеток (ацинарная форма). Активация панкреатических ферментов сопровождается аутолизом паренхимы железы с развитием отека или некроза.

В детском возрасте острый патологический процесс в ПЖ, как правило, ограничивается отеком, который может иметь различные варианты течения, приводит к формированию очаговой или диффузной деструкции ткани ПЖ, что и характеризует ХП.

К хроническим рецидивирующим панкреатитам в настоящее время имеет смысл относить так же аутоиммунные и наследственные панкреатиты. Необходима более точная дифференциальная диагностика ХП с целью установления этиологии заболевания и подбора более адекватной терапии.

Наследственный панкреатит (НП) в течение многих десятилетий оставался редчайшей патологией поджелудочной железы, и только проведение генетических исследований в середине 1990-х годов позволило выявить характер наследования, тип мутаций и классифицировать НП. Было выявлено, что НП является достаточно широкой и негомогенной нозологической формой, поскольку помимо предполагаемой ранее и установленной первой доминантной мутации (ген катионического трипсиногена) было обнаружено много рецессивных мутаций, полиморфизмов в различных генах, предрасполагающих к развитию ХП. Проведенные в дальнейшем клинические исследования выявили особенности клинического течения и диагностические признаки различных подтипов НП, различающихся генетическими дефектами и типом наследования.

Аутоиммунный панкреатит (АП) относится к числу малоизученных заболеваний в педиатрии, был впервые предложен К.Yoshida и соавторами в 1995 [4]. Применим этот термин только к хроническому панкреатиту, при котором выявляются маркеры аутоиммунного воспаления. Ранее были неоднократно описаны случаи тяжелых атак панкреатита, сопровождающихся гипергаммаглобулинемией у детей с ранее установленными аутоиммунными заболеваниями (воспалительные заболевания кишечника, первичный склерозирующий холангит, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз). Была выдвинута гипотеза о том, что в основе ХП может лежать аутоагрессивный механизм [4].

Основными клиническими и диагностическими признаками АП являются:

1) Повышенный уровень гамма-глобулина в крови или IgG4 в крови.
2) Аутоантитела в крови.
3) Увеличение ПЖ по данным УЗИ с сужением главного панкреатического протока, иногда стеноз внутрипанкреатической части общего желчного протока, по данным МРХПГ.
4) Малосимптомное или бессимптомное течение, обычно без приступов (ОП).
5) Иногда сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями.
6) Эффект от терапии глюкокортикостероидами (ГКС).

Аутоиммунный панкреатит может быть как первичным, так и входить в структуру других аутоиммунных заболеваний (Болезнь Крона и язвенный колит) [4, 5, 6].

Ведущими признаками ХП по определению специалистов являются структурные изменения в железе и признаки недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы (первичной и вторичной). Определить эту недостаточность можно рядом клинических и диагностических тестов.

При рецидивирующем течении панкреатита, независимо от наличия/отсутствия клинической картины, необходимо проведение полного лабораторно-инструментального обследования для выбора дальнейшей тактики ведения и лечения [4-13]:

— Проведение магнитно-резонансной холецистопанкреатографии: для исключения билиарной этиологии панкреатита, АП (наблюдается картина в виде незначительного сужения холедоха, как правило сегментарно, исключения аномалии развития органов панкреато-билиарного тракта, а также протоковой системы.
— Контроль УЗИ брюшной полости в динамике, однако в настоящее время предпочтительнее выбирать эндоскопические ультразвуковые исследования (Эндо-УЗИ). Данное исследование позволяет визуализировать детально структуру железы, выявить расширение Вирсунгова протока, а так же уточнить возможность проведения тонкоигольной прицельной биопсии (по показаниям). По сравнению с трансабдоминальным УЗИ, именно Эндо-УЗИ позволяет провести дифференциальную диагностику хронических панкреатитов.
— Пункционная биопсия. Исследование биоптата ПЖ позволяет точно поставить диагноз АП, а также других форм ХП.
— Кал на кальпротектин (при повышении кальпротектина в кале можно думать о наличии неспецифического аутоиммунного воспаления кишечника, при которых вторично поражается и ПЖ).
— ЭГДС + биопсия для исключения СМА + биопсия на ферменты тонкой кишки (мальтаза, сахараза, липаза, щелочная фосфатаза) -позволяет подтвердить вторичное поражение ПЖ, на фоне синдрома нарушенного кишечного всасывания.
— Антитела к глиадину, трансглутаминазе, ДНК-диагностика целиакии — вторичное поражение ПЖ.
— Альфа-1 антрипсин (при снижении -введение соевых смесей).
— Определение тромбофилии генов фолатного цикла (F5, F9, PAI, MTHFR, гомоцистеин) при совпадении обострений с тробоцитопенией и снижением уровня фибриногена для исключения микротромбозов, приводящих к ишемическому повреждению паренхимы поджелудочной железы.
— Уровень IgA, IgG, IgE, IgM
— Определение IgG4 общего для исключения аутоиммунного панкреатита (если отмечено повышение уровня, то показано назначение ГКС), а также уровня АНА, антител к двуспиральной ДНК, внутриорганных антител к ПЖ.
— Определение уровней IgG4 к пищевым аллергенам (обязательно глютен, казеин, коровье молоко, соя) — исключается вторичное поражение ПЖ, на фоне гастроинтестинальной формы пищевой аллергии.
— Коагулограмма.
— Копрология.
— Определение амилазы (диастазы) мочи в динамике.
— Онкомаркеры — СА 19-9, РЭА, альфа-фетопротеин и др.
— Исследование крови на аминокислоты -ТМС, исключает тяжелые формы обменных нарушений, при которых типично развитие экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
— Проведение потовой пробы.
— Генетическое обследование на муковисцидоз, болезнь Швахмана, при положительной потовой пробе.
— Обследование на инфекции — ЦМВ, ВЭБ, герпесы 1, 2, 6 типов методами ИФА и ПЦР, обследование на парамиксовирус, токсоплазмоз.
— Обследование на гельминтозы (АТ к паразитам).
— Кровь на стерильность.
— Определение С-реактивного белка, АСЛ-О, глюкоза крови натощак.
— Прокальцитонин/просептин.
— Обследование на наследственный панкреатит.

В настоящее время установлено несколько мутаций нескольких генов, ответственных за развитие этого заболевания. При одном из вариантов наследственного панкреатита заболевание передается по аутосомно-доминантному типу с 80% пенетрантностью. В 1996 г. на хромосоме 7 q35 был выявлен ген, ответственный за его развитие, кодирующий катионический трипсиноген. На настоящий момент описано 8 мутаций в данном гене. Мутации D22G, K23R, N29I, N29T, R122H и R122C приводят к повышению аутоактивации трипсиногена, мутации N29T, R122H и R122C стабилизируют трипсин по отношении к его ингибиторам, в то время как мутации D22G, K23R и N29I не связаны с каким-либо известным эффектом. Мутация R122H удаляет точку аутолиза Arg122, мутации D22G и K23R подавляют активацию катепсином В. Во всех случаях этих мутаций нарушается баланс между протеазами и антипротеазами с повышением внутриклеточной протеазной активности и разрушением клеток. Наследственный панкреатит проявляется с первых лет жизни, а в более зрелом возрасте наличие перечисленных мутаций ассоциируется с 50-кратным повышением риска развития рака ПЖ. Кроме изменений в гене трипсиногена, за развитие панкреатитов также могут быть ответственны мутации в гене ингибитора трипсина (Serin Protease Inhibitor Kazal type 1 = SPINK1 или PSTI) на 5-й хромосоме, а в гене муковисцидоза на 7-й хромосоме. В этих случаях предполагается аутосомно-рецессивный тип наследования.

Также в международные стандарты диагностики ХП входят [8, 9, 11]:

провокационные тесты, в том числе прозериновый тест и тест с глюкозой.
рентген-пленочный тест — ориентировочный метод определения активности трипсина в кале. При нормальной протеолитической активности кал, нанесенный на рентгеновскую пленку, вызывает на ее поверхности появление пятен — «просветлений». Отсутствие на поверхности пленки просветлений в низких разведениях (1:20 и меньше) свидетельствует о панкреатической недостаточности.
йодлиполовый тест.
секретин-панкреозиминовый тест (SРТ).
панкреолауриловый тест (РLT) — непрямая стимуляция поджелудочной железы. По результатам теста уровень холестеролэстеразы должен быть не менее 4,5 мкг/ мл.
фекальный химотрипсиновый тест (FCТ).

Сейчас наиболее перспективным тестом состояния поджелудочной железы могут считаться исследования по определению эластазы. Основным критерием недостаточности ПЖ является снижение уровня эластазы 1 в кале ниже 200 мг/л [5].

В настоящее время в арсенале врачей имеется сывороточный и фекальный эластазные тесты, с предпочтительным выбором последнего. Легкость выполнения, сохранение активности эластазы при пассаже по кишечнику, отсутствие перекрестных реакций с ферментными препаратами, возможность использования у детей любого возраста выводят этот тест на ведущее место среди всех диагностикумов по определению состояния поджелудочной железы. Кроме того, образцы кала сохраняют стабильность при температуре 20°С в течение 7 дней, а при 4°С — до 30 дней. Нормальный уровень эластазы в кале не должен быть меньше 200 мкг/г. Уровень эластазы от 200 до 100 мгк/г оценивается как умеренная недостаточность поджелудочной железы. Если уровень эластазы 1 в кале менее 100 мкг/г, значит, у больного выраженная панкреатическая недостаточность. Этот тест может использоваться для скрининга и мониторинга недостаточности поджелудочной железы у детей [6].