Российское общество гастроэнтерологов рекомендации панкреатит

Координатор проекта: академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин

Координатор работы: член-корреспондент РАМН, профессор И.В. Маев

Научный совет: академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин, член-корреспондент РАМН, профессор И.В. Маев, профессор О.С. Шифрин, профессор А.А. Шептулин,

доцент А.В. Охлобыстин, доцент Ю.А. Кучерявый

Рабочая группа: доцент А.В. Охлобыстин, доцент Ю.А. Кучерявый
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ.

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ
В данном документе представлен проект практических рекомендаций по диагностике и консервативному лечению хронического панкреатита (ХП). Положения разработаны рабочей группой в ходе поиска и анализа литературы с последующим согласованием.
Охлобыстин Алексей Викторович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Контактная информация: okhlobystin@mail.ru;

119991, Москва, ул. Погодинская, д. 1 стр. 1.

Кучерявый Юрий Александрович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ. Контактная информация: proped@mail.ru;

127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1
В данном документе представлен проект практических рекомендаций по диагностике и консервативному лечению хронического панкреатита (ХП). Положения разработаны рабочей группой в ходе поиска и анализа литературы с последующим согласованием.

Хронический панкреатит – заболевание с выраженной неоднородностью патологического процесса и клинических проявлений. База доказательности уровня I для диагностики и терапии отсутствует. Несмотря на недостаточную научную обоснованность, в рекомендациях собраны воедино основные современные данные, касающиеся мировых стандартов лечения ХП. Даны рекомендации относительно клинического и диетического подхода, по оценке функции поджелудочной железы (ПЖ), лечению при внешнесекреторной недостаточности последней и вторичном сахарном диабете (СД), по медикаментозному купированию боли и профилактике болевых приступов. В разделе фармакотерапии приведены уровни доказательности – УД и степени надежности рекомендаций – СНР (табл. 1 и 2). Представлены рекомендации по применению наиболее подходящих методов лучевой диагностики.

Цель данных рекомендаций состоит в разработке практического руководства по диагностике и лечению ХП для гастроэнтерологов и врачей общей практики на основе строгого методического подхода. Благодаря использованию методов лучевой диагностики и разработок молекулярной биологии описаны специфические формы ХП: аутоиммунный панкреатит [24, 40, 47, 75, 90], парадуоденальный панкреатит [108, 151] и панкреатит, связанный с мутациями генов [49, 73, 131, 151]. Однако в настоящее время отсутствуют какие-либо международные соглашения относительно их определения и/или лечении. По этой причине детальные положения, касающиеся указанных специфических форм заболевания, не рассматривались.

Определение

Хронический панкреатит – длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции [4, 48].

Эпидемиология

Распространенность в Европе составляет 25,0–26,4 случая на 100 тыс. населения, в России –27,4–50,0 случая на 100 тыс. населения. В мире возникла тенденция к увеличению заболеваемости острым и хроническим панкреатитом, за последние 30 лет – более чем в 2 раза. Заболеваемость ХП в развитых странах колеблется в пределах 5–10 случаев на 100 тыс. населения; в мире в целом – 1,6–23 случая на 100 тыс. населения в год [56, 87, 132, 136].

Обычно ХП развивается в среднем возрасте (35–50 лет). В развитых странах средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, среди заболевших увеличилась доля женщин (на 30%), первичная инвалидизация достигает 15% [87, 132].

Летальность после первичного установления диагноза ХП составляет до 20% в течение первых 10 лет и более 50% – через 20 лет (в среднем 11,9%). В 15–20% случаев больные погибают от осложнений, возникающих во время обострений панкреатита, другие – вследствие вторичных нарушений пищеварения и инфекционных осложнений [56, 87, 132, 136].

Этиология

Современные представления об этиологии заболевания отражает классификация TIGAR-O [69], согласно которой выделяют:

Токсический/метаболический ХП, связанный со злоупотреблением алкоголем; табакокурением (риск повышается в 8–17 раз); гиперкальциемией; гиперпаратиреозом; гиперлипидемией; хронической почечной недостаточностью; действием медикаментов и токсинов.

Идиопатический:

– раннего начала (боль),

– позднего начала (боль отсутствует у 50%; быстрое развитие кальцификации, экзо и эндокринной недостаточности),

– тропический,

– тропический кальцифицирующий панкреатит,

– фиброкалькулезный панкреатический диабет.

Наследственный:

аутосомно-доминантный:

– мутации катионического трипсиногена

(в кодонах 29 и 122), аутосомно-рецессивный:

– мутации CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator),

– мутации SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1),

– мутации катионического трипсиногена

(кодоны 16, 22, 23),

– мутации α1-антитрипсина.

Аутоиммунный:

– изолированный аутоиммунный,

– аутоиммунный в рамках системного IgG4ассоциированного заболевания,

– ассоциированный с синдромом Шегрена,

– ассоциированный с воспалительными заболеваниями толстой кишки,

– ассоциированный с первичным билиарным циррозом.

ХП как следствие рецидивирующего и тяжелого острого панкреатита:

– постнекротический (тяжелый острый панкреатит – ОП),

– рецидивирующий ОП,

– сосудистые заболевания / ишемический,

– лучевой.

Обструктивный:

– расстройства сфинктера Одди (стеноз или дискинезия),

– обструкция протока (например, опухоль),

– периампулярные кисты двенадцатиперстной кишки (ДПК),

– посттравматические рубцы панкреатических протоков (осложнение эндоскопических процедур – папиллосфинктеротомии, экстракции конкрементов и т. д.),

– pancreas divisum.
Токсические факторы

Алкоголь является причиной 60–70% случаев ХП. Доза ежедневного употребления алкоголя, при которой ХП возникает в течение 10–15 лет, составляет примерно 60–80 мл/сут. Пол, наследственные и другие факторы могут играть базовую роль, в результате чего термин «токсический панкреатит» не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем [3]. Курение существенно потенцирует действие алкоголя (мультипликативный эффект), повышая риск развития и прогрессирования ХП.

Существует несколько способов выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем. Тест на выявление нарушений, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT), позволяет провести достоверную оценку, но требует перевода традиционных величин в стандартные дозы приема. Паддингтонский алкогольный тест (ПАТ) [122] занимает мало времени и сопоставим по чувствительности с AUDIT.
Курение

Отношение вероятности развития ХП для курильщиков по сравнению с некурящими колеблется от 7,8 до 17,3, риск повышается с увеличением числа выкуренных сигарет. Курение – независимый фактор риска развития ХП.
Диета

Зависимость между белково-калорийной недостаточностью, присутствием в диете каких-либо определенных продуктов, а также гипертриглицеридемией, другими гиперлипидемиями и ХП не установлена.
Наследственные факторы

Мутации гена катионического трипсиногена приводят к развитию наследственного панкреатита (НП) [148]. У больных НП симптомы обычно возникают в возрасте до 20 лет, на этом фоне заметно повышается риск развития аденокарциномы поджелудочной железы. У пациентов с идиопатическим ХП выявлены мутации гена CFTR [131] и ингибитора трипсина (PSTI или SPINK1) [123]. В смешанной российской популяции мутация N34S в гене SPINK1 встречается достоверно чаще, чем в контроле (14,6 и 2,9% соответственно; pОбструкция протоков

Состояниями, связанными с развитием обструктивного ХП, являются травма, наличие конкрементов, ложные кисты и опухоли. Точно не установлено, возникает ли ХП на фоне pancreas divisum и дисфункции сфинктера Одди.
Иммунологические факторы

Аутоиммунный панкреатит (АИП) может возникать изолированно или в сочетании с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника и многими другими аутоиммунными заболеваниями [13].

Клинически значимые показатели сыворотки крови для диагностики АИП включают гипергаммаглобулинемию, повышение уровня IgG4 и наличие определенных аутоантител (антинуклеарные антитела, антитела к лактоферрину, к карбоангидразе II и гладкой мускулатуре). Важным моментом является выявление данного состояния, поскольку оно хорошо поддается лечению кортикостероидами.

Диагностические критерии АИП – система HiSORt – включают в себя следующие группы признаков:

– морфологические признаки («Histology») – перидуктальный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмоцитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4-позитивных клеток – ≥10 в поле зрения (п/з);

– результаты методов лучевой диагностики («Imaging») – диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность главного панкреатического протока (ГПП);

– серологические маркёры («Serology») – повышение уровня IgG4 сыворотки (8–140 мг%);

– вовлечение других органов («Other organ involvement») – стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения;

– ответ на лечение («Response to steroid therapy») – положительный эффект от назначения 30–40 мг/сут преднизолона в течение 1 мес.

Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности выявления АИП.
Уровень A – типичные гистологические признаки
Наличие одного или более из следующих признаков:

– участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмоцитарного склерозирующего панкреатита;

– ≥10 IgG4+ клеток в п/з на фоне лимфоплазмоцитарной инфильтрации.
Уровень B – типичные лабораторноинструментальные данные

Наличие всех признаков:

– диффузное увеличение ПЖ по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии (КТ, МРТ) с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»);

– диффузная неравномерность просвета ГПП при эндоскопической ретроградной панкреатикографии (ЭРПГ);

– повышение содержания IgG4 в сыворотке крови.
Уровень C – положительный ответ на стероидные гормоны

Наличие всех признаков:

– исключение всех прочих причин поражения ПЖ;

– повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+ клеток;

– исчезновение/значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами.

Другие и редкие метаболические факторы

К доказанным причинам ХП относятся хроническая почечная недостаточность и гиперпаратиреоз, ишемическое поражение при атеросклерозе мезентериальных сосудов [8], тогда как роль лекарственных средств и токсических веществ остается точно не доказанной.

Морфология

Для хронического панкреатита характерны очаговый фиброз с разрушением паренхимы экзокринной части ПЖ, фиброз с неравномерным, очаговым распределением в междольковом пространстве, расширение панкреатических протоков, гиперплазия и метаплазия протокового эпителия и формирование кист; изолированный внутридольковый фиброз не специфичен для ХП. При алкогольном ХП возникают белковые пробки, камни ПЖ [15].

При аутоиммунной этиологии морфологически выявляют склерозирующий панкреатит с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией; обнаруживается обильная (более 10 клеток в п/з) инфильтрация ткани ПЖ IgG4-позитивными клетками с двумя или более из следующих признаков: перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, облитерирующий флебит, вихревидный фиброз [55]. АИП подразделяют на два варианта: тип 1 – панкреатит с преобладанием склерозирования при участии лимфои плазмоцитов и тип 2 – с преобладанием идиопатической деструкции протоков. При 1-м типе АИП (лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит) протоковый эпителий сохранен, выражен облитерирующий флебит. При 2-м типе (идиопатический продуктоцентрический панкреатит) определяется гранулоцитарная деструкция протокового эпителия, характерны перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация; характерна инфильтрация стенки протоков нейтрофилами.

При длительном течении ХП возрастает риск развития аденокарциномы ПЖ. Гистологические изменения, приводящие в результате к раку, развиваются медленно и постепенно. Предшественником рака ПЖ может быть панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (pancreatic intraepithelial neoplasia – PanIN) – специфические морфологические изменения в стенках протоков. Различают

3 степени PanIN. При PanIN-1 определяется плоский (PanIN-1A) или папиллярный (PanIN1B) слизистый эпителий без признаков клеточной атипии, при PanIN-2 – атипия клеток с преобладанием папиллярного эпителия. При PanIN-3 наблюдаются значительные аномалии в строении клеточных ядер, аномальные митозы и отшнуровывание клеток в просвет протоков (соответствует раку in situ).
Классификация ХП [6]

1. По этиологии:

• 
  • билиарнозависимый,
• 
  • алкогольный,
• 
  • дисметаболический,
• 
  • инфекционный,
• 
  • лекарственный,
• 
  • аутоиммунный,
• 
  • идиопатический.

2. По клиническим проявлениям:

• 
  • болевой,
• 
  • диспептический,
• 
  • сочетанный,
• 
  • латентный.

3. По морфологическим признакам:

• 
  • интерстициально-отечный,
• 
  • паренхиматозный,
• 
  • фиброзно-склеротический,
• 
  • гиперпластический,
• 
  • кистозный.

4. По характеру клинического течения:

• 
  • редко рецидивирующий,
• 
  • часто рецидивирующий,
• 
  • с постоянно присутствующей симптоматикой.

5. Осложнения:

• 
  • нарушения оттока желчи,
• 
  • портальная гипертензия (подпеченочная),
• 
  • эндокринные нарушения:

– панкреатогенный СД,

– гипогликемические состояния и др.,

– воспалительные изменения – абсцесс, киста, парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, пневмония, экссудативный плеврит, паранефрит и пр.

Согласно классификации МКБ-10 (блок: болезни желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы) выделяют следующие рубрики:

K86.0 Хронический панкреатит алкогольной этиологии;

K86.1 Другие хронические панкреатиты; K86.3 Ложная киста поджелудочной железы.