Интенсивная терапия при панкреатите

Цель настоящей публикации – анализ существующих рекомендаций и современной научной базы данных по ключевым вопросам интенсивной терапии НП.
Показания для госпитализации
в ОРИТ
Специфических критериев для госпитализации в ОРИТ пациентов с НП не установлено. Поэтому для принятия решения рекомендуется ориентироваться на наличие предикторов тяжелого течения заболевания [3] (табл. 1).
Наряду с перечисленным особое внимание следует уделять пожилым, а также пациентам с большим объемом панкреонекроза – более 30%.
Принципиально важно, чтобы на реанимационном этапе была возможность выполнения компьютерной томографии, эндоскопических исследований и хирургических вмешательств под радиологическим контролем, а также обеспечения адекватного обезболивания пациентов, в том числе посредством продленной эпидуральной инфузии местных анестетиков (например, Наропина).
Коррекция
гемодинамических нарушений
Инфузионно–трансфузионная терапия обеспечивает решение нескольких задач: восстановление адекватной тканевой и органной перфузии, нормализация и поддержание кислородного транспорта (ТО2), повышение потребления кислорода (ПО2) тканями, коррекция гомеостатических расстройств и ограничение системной воспалительной реакции.
Раннее начало инфузионной терапии будет в определенной мере способствовать предупреждению или более быстрому разрешению органно–системной дисфункции.
С позиций патогенеза органных расстройств при НП можно сформулировать ряд требований к оптимальным инфузионным средам: способность повышать коллоидно–осмотическое давление, минимальный риск «утечки» в интерстиций, длительный волемический эффект, снижение содержания молекул адгезии, управляемый реологический эффект, повышение потребления кислорода, инертность в отношении лекарственных средств.
В этом отношении в последнее время наиболее хорошую аттестацию получили растворы гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК). Полезной для всех клинических ситуаций, включая ПН, сопровождающихся формированием СВР, является способность ГЭК ограничивать секрецию провоспалительных цитокинов циркулирующими макрофагами и адгезивных молекул эндотелием. Наибольшее количество подобных доказательств получено для ГЭК – 130/0,4 и 200/0,5 [13–15,23].
Для НП, как и для других вариантов сепсиса, характерно наличие миокардиальной дисфункции, относительной гиповолемии, неравномерного распределения объема циркулирующей крови, повышения капиллярной проницаемости, частое развитие коагулопатии потребления. В этих условиях избыточное повышение гидростатического давления в легочных капиллярах и ограничение лимфодренажа, сопровождаются при проведении ИТТ накоплением воды в экстраваскулярном секторе.
Чрезвычайная сложность, многообразие и неоднородность морфологических и функциональных нарушений гомеостаза не позволяет предложить однозначной и четко очерченной схемы инфузионно–трансфузионной терапии для всех пациентов. С позиций сегодняшних знаний мы вправе говорить лишь о ее основополагающих принципах [1]:
– Схема ИТТ может включать в себя сочетания различных искусственных (кристаллоиды, коллоиды) инфузионных сред, крови или ее компонентов, альбумина. Ее реальное содержание определяется клинико–лабораторной ситуацией у конкретного больного на данный момент времени.
– Для оптимального выбора объема и содержания ИТТ необходим мониторинг PaO2/FiO2, параметров кислородного транспорта, концентрации альбумина, коллоидно–осмотического давления, осмолярности плазмы, гематокрита, уровня гемоглобина, центральной гемодинамики (МОС, ЦВД, САД, Рзакл.), показателей системы гемостаза (ПТИ, фибриноген, тромбоциты и АЧТВ), не говоря уже о важности измерения ряда рутинных показателей, не требующих обсуждения (диурез, электролиты и др.). Отсутствие возможности мониторинга какого–либо из перечисленных показателей затрудняет правильный выбор терапии и повышает риск развития ятрогенных осложнений.
Респираторная
поддержка
Течение НП может осложниться развитием синдрома острого легочного повреждения (СОЛП) или острым респираторным дистресс–синдромом (ОРДС). Показания к проведению ИВЛ определяются степенью тяжести дыхательной недостаточности: при снижении респираторного индекса ниже 200 показаны интубация трахеи и проведение ИВЛ. При респираторном индексе выше 200 показания определяются в индивидуальном порядке. Наличие адекватного сознания, отсутствие высоких затрат на работу дыхания, выраженной тахикардии (ЧСС до 120 в минуту), нормализация венозного возврата крови и SpO2 > 90% на фоне кислородной поддержки спонтанного дыхания вполне позволяет воздержаться от перевода на ИВЛ, но не от строгого контроля за динамикой состояния больного. Оптимальный уровень насыщения крови кислородом (~90%) можно поддерживать с помощью различных методов кислородотерапии (лицевые маски, носовые катетеры) при использовании нетоксичной концентрации кислорода (FiO2
Роль антибактериальных
препаратов при НП
Профилактика локальных
и системных инфекционных осложнений
Как показывает проведенный нами анализ, позиции специалистов уже не столь однозначны и дискуссии по поводу назначения АБП с профилактической целью при НП в последнее время усилились.
Изначально использование антибактериальных препаратов (АБП) при НП получило поддержку большинства клиницистов, поскольку около 80% летальных исходов связано с инфицированным некрозом, а «окно времени» для возникновения инфекции делает ее предупреждение потенциально достижимой. Проведенная затем серия из 4–х проспективных контролируемых исследований (КИ) и их последующее объединение в мета–анализ подтвердили верность априорного предположения [6–9]. Эти кумулятивные данные показали снижение риска локальных инфекций, связанных с поджелудочной железой на 14% (р=0,04); сепсиса на 25% (р=0,0002) и смертности – на 13% (р=0,007) [10].
Основные аргументы оппонентов, выступающих за ограничение профилактического использования АБП, сводятся к возможности минимизации развития резистентности, суперинфекций и денежных затрат. Они также обращают внимание на отсутствие двойного слепого контроля и на относительно небольшое количество пациентов, включенных в исследования. Действительно, в наиболее хорошо организованном из обозначенной серии исследовании не было доказано снижение частоты развития органной дисфункции и смертности, авторы лишь зафиксировали на фоне профилактического назначения карбапенема уменьшение количества положительных бактериологических культур из ткани pancreas, полученных c помощью тонкоигольной биопсии [1]. В дальнейшем Insenmann et al. [11] продемонстрировали существенное увеличение числа случаев кандидозной инфекции у пациентов с панкреонекрозом, получавших антибиотики по данному показанию. Среди 92 больных с инфицированным НП у 22–х развилась кандидозная инфекция с летальностью 64% против 19% (p
Что же сегодня является оптимальным выбором для повседневной клинической практики?
Оставаясь принципиальными сторонниками ограничительной политики по использованию АБП в ОРИТ, нам представляется более оправданной практика их назначения по аргументированным клиническим показаниям. Применительно к НП они могут быть взяты из выполненного на высоком уровне в методологическом отношении плацебо–контролируемого исследования Berg и соавт. [19], получивших доказательства сравнимых клинических исходов (выживаемость, число системных осложнений, продолжительность госпитализации) как в случае облигатного назначения всем больным при установлении диагноза ципрофлоксацина в сочетании с метронидазолом, так и при их использовании по определенным показаниям: развитие инфекционных осложнений, появление СВР или ПОН. Ориентация исключительно на результаты КТ–управляемой аспирации не представляется возможной в широкой практике из–за отсутствия надлежащей технической оснащенности в большинстве ЛПУ, катастрофически малого количества микробиологических лабораторий, работающих по современным международным стандартам и риска получения ложно–отрицательных результатов по причине технологических погрешностей. В связи с отсутствием убедительных доказательств преимущества какой–либо схемы АБП, подход к ее выбору должен быть основан на знании этиологической структуры и фармакокинетических характеристик антибиотиков. В целом приемлемые варианты сходны с таковыми при интраабдоминальных инфекциях, обусловленных другими причинами: цефалоспорины 2–4–й генерации или фторхинолоны + метронидазол; ингибитор–защищенные пенициллины +/– аминогликозиды; карбапенемы.
Интересны и результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования эффективности меропенема и имипенема [24]. В группах пациентов, получавших меропенем по 0,5х3 раза/сут. или имипенем в дозе 0,5х4 раза/сут, частота развития экстра– и панкреатической инфекции была одинаковой, т.е. меропенем в суточной дозе 1,5 г продемонстрировал такую же эффективность в профилактике септических осложнений при тяжелом остром панкреатите, что и имипенем в дозе 2,0 г.
Терапия инфекционных
осложнений
Инфекционные осложнения со стороны забрюшинного пространства и брюшной полости при НП, развившиеся в ОРИТ в процессе интенсивной терапии и требующие хирургического вмешательства, по определению попадают в разряд нозокомиальных. Практически всегда они возникают на фоне системного применения АБП широкого спектра действия или их комбинаций. В этих условиях высока вероятность обнаружить в качестве возбудителей микроорганизмы с множественной устойчивостью к антибиотикам: Е. сoli и К. pneumoniae – продуценты БЛРС, неферментирующие бактерии, MRSA, Еnterococcus faeceum.
Последующая за оперативным вмешательством тактика АБТ, с нашей точки зрения, определяется прежде всего применяемой на момент возникновения осложнения схемой АБП и тяжестью состояния.
При достаточно стабильном состоянии на момент возникновения показаний для оперативного вмешательства (нет прогрессирования СВР, органной дисфункции) и использовании карбапенемов (меропенем, имипенем/циластатин) или цефепима нет необходимости смены препаратов до получения результатов бактериологического исследования.
В случае нарастания проявлений СВР в сочетании с утяжелением полиорганного синдрома, в особенности на фоне длительного введения цефалоспоринов 2–3–й генерации или фторхинолонов, следует сделать акцент на препараты с более высокой активностью в отношении обозначенных выше возбудителей ГИ (включая грампозитивные бактерии), не дожидаясь микробиологических аргументов.
Кроме того, оправдана смена режимов дозирования карбапенемов – приоритет инфузионному пути введения. Так, при увеличении времени введения меропенема (Меронем) (0,5х3 р/сут.) от 30 минут до 3–х часов время превышения МПК в отношении P. aeruginosa повышается с 72,5% до 87,9%, а в случае разовой дозы 1,0 – с 82,5% до 92,4%. Близкие фармакокинетические параметры получены и при 4–кратном введении препарата в разовой дозе 500 мг [17–18]. Экономические и клинические преимущества такого подхода для практики вполне очевидны.
Между тем в ситуации инфицированного НП, когда зачастую невозможна одномоментная санация очага и требуется выполнение этапных некросеквестрэктомий, не следует переоценивать эффект от АБП. Динамический контроль за течением локального инфекционного процесса и своевременная адекватная хирургическая санация имеют, вне всякого сомнения, приоритетное значение.
Фармакологическая блокада
экзокринной секреции
Оптимизм, вызванный результатами ранних работ по использованию синтетических аналогов соматостатина, в настоящее время заметно поубавился: последующие исследования посеяли серьезные сомнения в отношении необходимости их применения [20–21]. Одно из последних хорошо организованных исследований, выполненное немецкой рабочей группой по изучению панкреатита, не показало какой–либо целесообразности включения октреотида в комплекс терапии НП [22]. В итоге данное направление терапии не вошло в последние согласительные документы по острому панкреатиту [3–5].
Нутритивная поддержка
НП, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур, что усугубляет органно–системную дисфункцию. Нутритивная поддержка рассматривается в качестве метода, предотвращающего развитие тяжелого истощения. Эксперты пяти международных медицинских ассоциаций формулируют следующие принципы ее проведения [12]:
– Отдавать предпочтение энтеральному питанию (ЭП) перед парентеральным. По возможности ЭП должно осуществляться через зонд, проведенный в тонкий кишечник.
• Парентеральное питание назначают, если не могут в течение 5–7 дней наладить ЭП.
• При назначении ПП целесообразно использовать среды, обогащенные глутамином.
• Контроль уровня глюкозы в крови в пределах 4,4–6,1 ммоль/л.
• Смеси, содержащие в своем составе иммуномодуляторы и пробиотики для рутинного использования, не рекомендуются.
Заключение
Специфических подходов в лечении панкреонекроза к настоящему времени не существует. Улучшение результатов при этом заболевании может быть достигнуто за счет стратификации больных по риску осложнений, внедрения современных методов диагностики, ранней, адекватной хирургической санации очагов инфекции и реализации современных протоколов поддерживающей терапии. При инфицированном панкреонекрозе необходимо придерживаться существующих рекомендаций интенсивной терапии абдоминального сепсиса.

Литература
1. Сепсис в начале ХХI века. Классификация, клинико–диагностическая концепция и лечение. Патолого–анатомическая диагностика: Практическое руководство., М.:Издатаельчство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004,130с.
2. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. и др. Оценка эффективности различных режимов профилактики и терапии при панкреонекрозе. Consilium medicum.Приложение. 2001: 12–14.
3. UK guidelines for management of acute pancreatitis. Gut 2005; 54:1–9.
4. JAP guidelines for surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology 2002;2:565–573.
5. Bancs PA. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997; 92:377–386.
6. Pederzoli P., Bassi C., Vesentini S. et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylactics of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 480 – 483.
7. Sanio V., kempainen E., Puolakkinen P. et al. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancretitis.Lancet 1995;346:663–667.
8. Delcenserie R.,Yzet T.,Ducroix JP. Et al. Prophylactic antibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas 1996;13:198–201.
9. Schwarz M., Isenmann R., Meyer H. et al. Antibiotic use in necrotizing pancreatitis.Results of controllrd study. Dtsch Med Wochenscher 1997;12:356–361.
10. Bosscha K.,Vos A.,Visser M. et al. Reduced risk of complications associated with severe acute pancretitis by administration of antibiotics; results from a literature review. Ned Tijdschr Geneesked 2001;145:1982–1985.
11. Insenmann R.,Schwarz M.,Rau B. et al. Characteristics of infection with candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002;25:
12. Nathens A.B.,Curtis J.,Beal R. et al. Management of critically ill patient with severe acute pancretitis. Crit Care Med 2004; 32:2524–2536.
13. Chanand J., Ayala A., Chaudry H.Influence of hydroxyethystarch on inflammatory cytokine release following trauma and hemorrhagic shock. Intensive Care Med 1994(S1); 20:A325
14. Boldt J., Muller M., Heensen M. Influence of different volume therapies and pentoxifylline infusion on circulating soluble adhesion molecules in critically ill patients. Crit Care Med 1996; 24:385–391
15. Dietrich H., Nohe B., Rothmund M. Influence different colloids on the expression of endothelial cell adhesion molecules. Chock 1997;7:A197
16. 1.Rivers E.,Nguyen B.,Havstad S. et al. Early goal–directed therapy in the treatment severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368–1377.
17. Drusano G.L. Prevrntion of resistance: a goal for dose selection of antimicrobials agents. Clin Infect Dis 2003; 36:42–52.
18. Kuti JL, DandekarPK, Nightingale C.. Use Monte Carlo Simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing. J Clin Pharmacol 2003;43:1116–1123.
19. Berger U. Antibiotics prophylactics in severe acute pancreatitis may not improve outcomes. Garoenterology 2004;127:997–1004.
20. Gjorup I.,RoikjaerO.,Andersen B. et al. A double–blinded multicenter trial of somatostatin in the treatment of acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1992; 175:397 – 400.
21. McCay C., BaxterJ., Imrie C. A randomized controlled trial of octreotid in management of patients with acute pancreatitis. Int J Pancreatol 1997; 21:13–19.
22. Uhl W., Buchler M., Malfertheine P.et al. Randomized double blind multicenter trial of somatostatin in moderate to severe acute pancreatitis. Gut 1999;45:97–104.
23. Hoffmann J.N. et al. HES –130/0.4 but not crystalloid volume support improve microcirculation duaring normotesive endotexemia. Anaesthesioligy 2002; 57:463–470.
24. Gianpiero Manes et al. Prophylaxis with Meropenem of Septic Complications in Acute Pancreatitis: A Randomized, Controlled Trial Versus Imipenem. Pancreas Х Volume 27, Number 4, November 2003; 79–83.