Биохимическим маркером острого панкреатита является
МАРКЕРЫ ТРАВМЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Острый панкреатит обычно протекает с постоянной болью в верхней части живота, которая может иррадиировать в спину, и связана с тошнотой и рвотой. Часто ОП протекает с не типичными симптомами, характерными для широкого круга заболеваний. Для подтверждения диагноза ОП необходимы подтверждающие тесты. В качестве маркёров повреждения поджелудочной железы были протестированы три фермента из её клеток: амилаза, липаза и профермент трипсиноген. В клинической практике наиболее часто используемой из них является сывороточная амилаза.
Амилаза
Повышенный уровень активности сывороточной амилазы, по крайней мере в три раза выше верхнего предела нормы, поддерживает диагноз острого панкреатита Активность фермента быстро нарастает в течение первых 12 часов после появления симптомов и нормализуется в течение трех — пяти дней. В 19–32% случаев на момент госпитализация сывороточная активность амилазы может быть нормальной либо в результате задержки определения или экзокринной недостаточности поджелудочной железы — например, вторичной недостаточности при хроническом злоупотреблении алкоголем. Занижает показатели амилазы гипертриглицеридемия. И наоборот, сывороточная активность амилазы может быть повышена при других внутрибрюшных воспалительных состояниях и заболеваниях, а также при сниженном почечном клиренсе при почечной недостаточности или при макроамилаземии (амилаза связана с имуноглобулинами или полисахаридами с образованием комплексов с большой молекулярной массой). Чувствительность и специфичность амилазы как диагностического теста на острый панкреатит зависит от выбранного порогового значение. Активность амилаза 1000 МЕ/л рассматривают как превышение более чем в три раза верхней границы нормы. При таком уровне фермента в сыворотке специфичность теста приближается к 95%, но чувствительность до 61%.
Липаза
По сравнению с сывороточной амилазой активность липазы сыворотки остаётся увеличенной в течение более длительного времени (до 8–14 дней), что обеспечивает большую чувствительность у пациентов с отсроченным определением. Активность липазы поджелудочной железы более чем в четыре раза выше, чем у амилазы, и поэтому менее подвержена влиянию хронической недостаточности поджелудочной железы. Поэтому липаза предпочтительна для диагностики острого панкреатита. Липаза не специфична для поджелудочной железы, и сывороточная активность может также повышаться при других внутрибрюшных патологиях или при почечной недостаточности. Гипертриглицеридемия не влияют на лабораторные показатели, но такие препараты, как фуросемид, могут повышать активность фермента в сыворотке. Диагностическая точность липазы, по-видимому, лучше, чем у амилазы. При предельной активности 600 МЕ / л специфичность выше 95% при чувствительности от 55% до 100%.
Трипсиноген
Профермент трипсиноген расщепляется дуоденальной энтерокиназой (или самим трипсином как часть петли положительной обратной связи) с образованием активной протеазы 24 кДа трипсина и пептида активации трипсиногена (TAP). Трипсиноген существует в виде двух основных изоферментов, трипсиноген-1 (катионный) и трипсиноген-2 (анионный), последний преобладает в сыворотке при остром панкреатите. Чувствительность и специфичность теста трипсиноген -2 в моче (при уровне обнаружения 50 мг / л) выше, чем у сывороточной амилазы (порог300 МЕ/ л; 85% и 91% соответственно) и амилазы мочи (отсекается 2000 ед / л; 83% и 88% соответственно). Отрицательное прогностическое значение (NPV) трипсиногена в моче составляет 99%, а сывороточной липазы 79% и 88%, что позволяет исключить ОП у пациентов с болями в животе с высокой степенью уверенности.
Маркёры воспаления
Интерлейкин 6
Провоспалительный цитокин IL6 является одним из основных индукторов синтеза C реактивного белка (СРБ) в печени, его пики в сыворотке раньше, чем С реактивного белка. Через 24 часа после поступления чувствительность к IL-6 для выявления тяжёлого острого панкреатита была 100%, специфичность 86% при пороговой концентрации 2,7 нг / л. Однако сывороточные концентрации IL6 снижаются быстро и его использование в клинической практике было ограничено из-за сложности анализа. Отрицательное прогностическое значение (NPV) ИЛ-6 сыворотки составляет 93%.
Прокальцитонин
Прокальцитонин (ПКТ)- это гликопротеин, который повышается в сыворотке в случаях бактериального воспаления, сепсиса и полиорганной недостаточности. У нормальных здоровых людей прокальцитонин синтезируется как внутриклеточный прогормон кальцитонина в С клетках щитовидной железы, его уровень в плазме ~ 0,1 нг / мл. В случаях тяжёлого воспаления и сепсиса концентрация ПКТ в плазме колеблется от 1 нг / мл до 1000 нг / мл. Возможные источники этого прокальцитонина нейроэндокринные клетки в лёгких и почках. Уровни прокальцитонина могут быть измерены иммунолюминометрическим и радиоиммуноанализом методами или полуколичественно с помощью стрип-тестов. Установлено, что при ОП через 12 ч и 24 ч после поступления уровни прокальцитонина в сыворотке повышены у пациентов, у которых в конечном итоге развивается органная недостаточность и инфицированный некроз. Уровень прокальцитонина согласуется с клинической ситуацией и эффективностью лечения. Уменьшение повышенного значения прокальцитонина всегда является признаком улучшение клинической картины, а отсутствие такого снижения — отражение критической ситуации. По-видимому, прокальцитонин является перспективным инструментом для мониторинга прогрессирования заболевания. Предполагается, что ПКТ полезен для дифференциации между тяжёлыми и лёгкими случаями острого панкреатита.
С-реактивный белок (СРБ)
СРБ является неспецифическим маркёром воспаления. Он синтезируется гепатоцитами. Синтез усиливается при различных воспалительных состояниях. Синтез СРБ индуцируется высвобождением интерлейкинов 1 (IL-1) и интерлейкинов 6 (IL-6). СРБ является наиболее широко используемым предиктором тяжести острого панкреатита Тем не менее, хотя это и полезно при наблюдении за заболеванием, до достижения пиковых значений задержка составляет от 48 до 72 часов, что ограничивает его использование для ранней оценки степени тяжести острого панкреатита. Для прогнозирования тяжёлого острого панкреатита настоящее время наиболее часто рекомендуется уровень 150 мг / мл. В недавнем европейском многоцентровом исследовании чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (PPV), отрицательная прогностическая ценность (NPV) через 48 ч после поступления составили 86%, 61%, 37%, 94% соответственно и отношение положительной вероятности к отрицательной (PLR) было 2,2. Преимущества СРБ заключаются в том, что его легко измерить, дёшево и широко доступно..
Другие маркёры воспаления
Интерлейкин-8 (IL-8) также является воспалительным цитокином, основной мишенью которого является нейтрофилы, у которых он вызывает дегрануляцию и высвобождение ферментов, таких как эластаза. Кинетика интерлейкина-8 (IL-8) очень похожа на IL-6 при остром панкреатите и также коррелирует с тяжестью заболевания. При ОП IL-8 увеличивается даже раньше, чем IL-6. Для оценки тяжести ОП были измерены и другие цитокины. В недавнем исследовании точность интерлейкина-10 (IL-10), цитокина, который ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов макрофагами, была сходна с IL-6 в прогнозировании недостаточности органов при остром панкреатите. Комбинация IL-10 и сывороточного кальция была значительно лучше, чем любой отдельный маркёр или оценке APACHE II, при выявлении пациентов с риском развития органной недостаточности при ОП.
Интерлейкин-1 (IL-1) вырабатывается во время острого и хронического воспаления и не обнаруживает корреляции с тяжестью острого панкреатита, тогда как высвобождение фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), цитокина, секретируемого макрофагами, считается важным во время травмы и сепсиса, при тяжёлым ОП его уровень выше, чем при лёгком ОП. Другие маркёры иммунного ответа, оцениваемые как маркёры тяжести при ОП, включают полиморфноядерную эластазу и сывороточный амилоид А. В тяжёлых случаях ОП нейтрофилы накапливаются в поджелудочной железе, освобождая эластазу, которая разрушает компоненты внеклеточной матрицы. Установлено, что концентрации эластазы в плазме выше при тяжёлом ОП, чем при лёгком и, кроме того, нейтрофильная эластаза увеличивается раньше, чем СРБ. Сывороточный амилоид А является неспецифическим маркёром воспаления, действующим в качестве реагента острой фазы. Показано, что сывороточный амилоид А прогнозирует тяжёлый ОП лучше, чем СРБ, в течение первых 24 ч после госпитализации, имея чувствительность 67%, специфичность 70% и отрицательную прогностическую ценность 89% соответственно. Тем не мение, СРБ предсказывает некроз поджелудочной железы (подтверждено компьютерной томографией или операцией) более точно, чем сывороточный амилоид А. Хотя быстрый автоматизированный иммуноанализ стал коммерчески доступным для измерения эластазы нейтрофилов, при этом ни полиморфноядерная эластаза, ни сывороточный амилоид А не получили широкого распространения. Используется в качестве маркеров тяжести в клинических условиях.
Биохимические маркёры в оценке тяжести ОП
Наиболее перспективные прогностические маркёры для прогнозирования тяжёлого ОП при поступлении в стационар отображены в таблице 1.
Система оценки (порог) | Чувствительность (%) | Специфичность (%) | PPV (%) | NPV (%) |
Тест полоски для определения трипсиногена-2 в моче (2000 мг/л) | 62 | 87 | 65 | 85 |
СРБ сыворотки (> 150 мг/л) | 38 | 90 | 59 | 79 |
TAP мочи (> 35 нмоль/л) | 58 | 73 | 39 | 86 |
CAPAP мочи (> 100 пмоль/л) | 92 | 89 | 69 | 98 |
ПКТ сыворотки (>50 мкг/мл) | 71 | 84 | 52 | 90 |
Эластаза нейтрофилов (250 мкг/л) | 92 | 94 | 79 | 98 |
ИЛ-6 (400 пг/мл) | 89 | 87 | 80 | 93 |
СРБ сыворотки (100 мг/л) | ||||
TAP мочи (25 нмоль/л) | 75 | 55 | 22 | 93 |
СРБ сыворотки (> 150 мг/л | ||||
Трипсиноген -2 тест полоски -положительный | 93 | 65 | 51 | 96 |
IL-10 (>50пг/мл) or | ||||
Кальций сыворотки (<1.65 ммоль/л) | 88 | 93 | 56 | 99 |
TAP = пептид активации трипсиногена, CAPAP = пептид активации карбоксипептидазе B, интерлейкин-6, IL-10 = интерлейкин-10, NPV = отрицательная прогностическая ценность, PPV = положительная прогностическая ценность | ||||
ВЫВОДЫ
В диагностическом и прогностическом алгоритме при ОП клиническая проблема заключается в своевременном распознавание пациентов, у которых в конечном итоге развивается тяжёлая форма заболевания и которым необходимы ранние вмешательства и интенсивная терапия. Изложенное выше свидетельствует о том, что в настоящее время ни один биохимический маркёр не может считаться оптимальным для своевременного и точного диагноза и / или раннего прогнозирования тяжести ОП. Большинство из маркёров, такие как цитокины, не подходят для использования в отделениях неотложной помощи на круглосуточной основе. Краеугольные камни в диагностике острого панкреатита до сих пор амилаза и липаза, но для скрининга ОП у пациентов с острой болью в живот может быть рекомендовано более широкое использование экспресс-теста на трипсиноген-2 (actimPancreatitis).
Источник
Клиническое обследование
Основные симптомы острого панкреатита — боль, рвота и метеоризм (триада Мондора).
Боль появляется внезапно, чаще вечером или ночью вскоре после погрешности в диете (употребление жареных или жирных блюд, алкоголя). Наиболее типичная её локализация — эпигастральная область, выше пупка, что соответствует анатомическому расположению поджелудочной железы. Эпицентр боли располагается по средней линии, но может смещаться вправо или влево от срединной линии и даже распространяться по всему животу. Обычно боли иррадиируют вдоль рёберного края по направлению к спине, иногда в поясницу, грудь и плечи, в левый рёберно- позвоночный угол. Часто они носят опоясывающий характер, что создает впечатление затягивающегося пояса или обруча. При преимущественном поражении головки поджелудочной железы локализация боли может напоминать острый деструктивный холецистит, при поражении её тела — заболевания желудка и тонкой кишки, а при поражении хвоста — заболевания селезёнки, сердца и левой почки. В ряде ситуаций резкий болевой синдром сопровождается коллапсом и шоком.
Практически одновременно с болями появляется многократная, мучительная и не приносящая облегчения рвота. Провоцирует её приём пищи или воды. Несмотря на многократный характер рвоты, рвотные массы никогда не имеют застойного (фекалоидного) характера.
Температура тела в начале заболевания чаще субфебрильная. Гектическая лихорадка указывает на развитие распространённых стерильных и разнообразных инфицированных форм панкреатита. На основании выраженности симптомов системной воспалительной реакции можно лишь условно судить о характере и распространённости деструктивного процесса.
Важным и ранним диагностическим признаком панкреонекроза считают цианоз лица и конечностей. Цианоз в виде фиолетовых пятен на лице известен как симптом Мондора, цианотичные пятна на боковых стенках живота (околопупочные экхимозы) — как симптом Грея-Тернера, а цианоз околопупочной области — симптом Грюнвальда. В поздние сроки заболевания цианоз лица может смениться яркой гиперемией — «калликреиновое лицо». В основе перечисленных признаков лежат быстропрогрессирующие гемодинамические и микроциркуляторные расстройства, гиперферментемия и неконтролируемый цитокинокинез.
При осмотре живота отмечают его вздутие, преимущественно в верхних отделах. При распространённом панкреонекрозе живот равномерно вздут, резко чувствителен даже при поверхностной пальпации. При глубокой пальпации боли резко усиливаются, порой носят нестерпимый характер. При пальпации поясничной области, особенно левого рёберно-позвоночного угла, возникает резкая болезненность (симптом Мейо-Робсона). В зоне повышенной чувствительности, обнаруживаемой при поверхностной пальпации, выявляют ригидность мышц передней брюшной стенки, что свидетельствует о наличии панкреатогенного выпота, богатого ферментами, и явлениях панкреатогенного перитонита. Часто наблюдают поперечную болезненную резистентность передней брюшной стенки в проекции поджелудочной железы (симптом Керте).
Одним из признаков деструктивного панкреатита считают феномен отсутствия пульсации брюшного отдела аорты вследствие увеличения в размерах поджелудочной железы и отёка забрюшинной клетчатки — симптом Воскресенского.
При локализации процесса в сальниковой сумке, мышечное напряжение выявляют преимущественно в эпигастральной зоне; при распространении воспаления за её пределы (на околоободочную и тазовую клетчатку, а также на брюшину) появляется выраженное мышечное напряжение и положительный симптом Щёткина- Блюмберга. Необходимо помнить, что при локализации некротического процесса в хвостовой части поджелудочной железы симптомы раздражения брюшины могут быть слабовыраженными, что связано с преимущественно забрюшинной локализацией процесса и отсутствием явлений перитонита. При поражении головки типично быстрое развитие синдрома желтухи и гастродуоденального пареза.
Притупление перкуторного звука в отлогих местах живота свидетельствует о наличии выпота в брюшной полости. Аускультация живота выявляет ослабление или отсутствие кишечных шумов вследствие развития паралитической кишечной непроходимости и панкреатогенного перитонита.
Лабораторная диагностика
Основное проявление острого панкреатита — функциональные расстройства поджелудочной железы, в частности, феномен гиперферментемии. Эту особенность патогенеза острого панкреатита на протяжении многих десятилетий традиционно используют в дифференциальной диагностике с другими неотложными заболеваниями органов брюшной полости. Определение в плазме крови активности амилазы (реже — липазы, трипсина, эластазы) — диагностический стандарт. Наиболее распространено в клинической практике определение активности амилазы и липазы в крови. Увеличение активности общей и панкреатической амилазы в 4 раза и липазы в 2 раза по отношению к верхней границе нормы свидетельствует о феномене панкреостаза.
Максимальные значения активности сывороточной амилазы характерны для первых суток заболевания, что соответствует срокам госпитализации в стационар большинства пациентов с острым панкреатитом. Определение активности липазы в крови — значимый диагностический тест в более поздние сроки от начала заболевания, поскольку её активность в крови больного острым панкреатитом сохраняется более длительное время, чем значения амилаземии. Этот феномен определяет более высокую чувствительность и специфичность липазного теста по отношению к амилазному.
В отечественной клинической практике традиционно используют определение амилазы в моче. Дополнительный тест — исследование активности амилазы в перитонеальном экссудате при лапароскопии (лапароцентезе). При использовании метода Вольгемута (определение суммарной амилолитической активности мочи), по которому нормальная активность амилазы в моче составляет 16-64 ед., можно обнаружить различные уровни её повышения — 128-1024 ед. и более. Метод Вольгемута недостаточно специфичен в отношении панкреатической α-амилазы, так как отражает суммарную активность гликолитических ферментов, которые содержатся в биологической среде, присланной на исследование.
Определение в крови активности трипсина и эластазы в диагностике острого панкреатита имеет меньшее клиническое применение, чем лабораторный мониторинг амилазы (липазы) в связи с трудоёмкостью и дороговизной методик.
Гипреамилаземия в динамике заболевания — важный маркёр сохранённой функции поджелудочной железы в условиях панкреостаза, что типично для интерстициального панкреатита или очагового (головчатого) панкреонекроза в первые дни заболевания. Дисферментемия (нарушение соотношений амилазы и липазы крови) свидетельствует о панкреонекробиозе, тогда как нормальный уровень амилазы в крови, гипоамилаземия (и даже аферментемия) наиболее характерны для панкреонекроза, свидетельствуя о распространённом характере деструкции поджелудочной железы и утрате ею экскреторной функции.
Прямая зависимость между уровнем амилаземии (амилазурии), распространённостью и формой панкреонекроза (интерстициальной, жировой, геморрагической) отсутствует. Результаты исследований ферментного спектра крови следует всегда рассматривать только в совокупности с данными других клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования больного с острым панкреатитом.
Изменения в клиническом анализе крови при остром панкреатите не имеют строгой специфичности. В связи с этим широко известны существенные трудности лабораторной дифференциальной диагностики асептических и инфицированных форм панкреонекроза, что крайне важно с позиции своевременности оперативного лечения. Увеличение этих показателей в динамике заболевания более чем на 30% исходного уровня в совокупности с другими клинико-лабораторными данными достоверно подтверждает развитие панкреатогенной инфекции, но при этом, как правило, остаются упущенными 2-3 сут. Наиболее убедительно в пользу инфицированного характера панкреонекроза свидетельствуют пороговые числа лейкоцитов крови выше 15х109/л и лейкоцитарного индекса интоксикации более 6 ед.
Косвенными признаками инфицирования считают тромбоцитопению, анемию и ацидоз, их необходимо учитывать в совокупности клинических и инструментальных данных.
Биохимические изменения крови свидетельствуют о развитии синдрома гипер- и дисметаболизма, который наиболее выражен при деструктивных формах панкреатита. В этих ситуациях наиболее значимы такие изменения биохимического спектра крови, как диспротеинемия, гипопротеин и гипоальбуминемия, гиперазотемия и гипергликемия. Стойкая гипергликемия свидетельствует об обширном некрозе поджелудочной железы, а её значение больше 125 мг/дл (7 ммоль/л) — неблагоприятный прогностический фактор. В липидном спектре крови регистрируют гипертриглицеридемию, гипохолестеринемию, дефицит липопротеидов высокой плотности, увеличение концентрации жирных кислот.
C-реактивный белок наряду с гаптоглобином и α1-антитрипсином — белок острой фазы воспаления. При остром панкреатите содержание С-реактивного белка больше 120 мг/л в крови больного говорит о некротическом поражении поджелудочной железы. Концентрация С-реактивного белка отражает степень выраженности воспалительного и некротического процессов, что позволяет использовать этот тест для определения, с одной стороны, отёчного панкреатита или панкреонекроза, с другой — стерильного или инфицированного характера некротического процесса.
Применение прокальцитонинового теста при различных формах острого панкреатита показало, что у больных с инфицированным панкреонекрозом концентрация прокальцитонина достоверно выше, чем при стерильном деструктивном процессе.
Пороговой для распространённого панкреонекроза считают концентрацию С-реактивного белка более 150 мг/л, а прокальцитонина — больше 0,8 нг/мл. Распространённая панкреатогенная инфекция характеризуется концентрациями С-реактивного белка в крови больного больше 200 мг/л и прокальцитонина больше 2 нг/мл.
Среди других биохимических маркёров, характеризующих тяжесть острого панкреатита, перспективны исследования каталитической активности фосфолипазы А2, трипсиногена, уротрипсиногена-2, трипсин-активированного пептида, панкреатит-ассоциированного протеина, интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухолей и эластазы нейтрофилов. Установлено, что концентрация трипсин-активированного пептида в моче коррелирует с концентрацией С-реактивного белка и интерлейкина 6. Концентрация этого метаболита в перитонеальной жидкости прямо пропорциональна степени некроза поджелудочной железы.
Несмотря на то что содержание большинства биохимических субстанций резко увеличивается в крови больных панкреонекрозом уже в ближайшие сроки (24-48 ч) от начала заболевания, использование этих маркёров в клинической практике экстренной хирургии ограничено высокой стоимостью методик и отсутствием достоверно известного минимального порогового уровня. Своеобразным компромиссом в сложившихся материально-технических условиях представляется определение концентрации С-реактивного белка в любой биохимической лаборатории.
Гемоконцентрация наиболее характерна для деструктивных форм острого панкреатита. Гематокрит более 47% на момент госпитализации больного в стационар и отсутствие его снижения в течение 24 ч интенсивной терапии свидетельствует о развитии панкреонекроза.
Исследование спектра печёночных ферментов у больных острым панкреатитом, осложнённым развитием печёночно-клеточной недостаточности, характерной для панкреонекроза, позволяет выявить высокую активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз. Значительное увеличение активности лактатдегидрогеназы отражает крупномасштабное повреждение панкреацитов. С позиции дифференциальной диагностики необходимо помнить, что аналогичные изменения характерны для острого инфаркта миокарда, обширного инфаркта кишечника и гепатитов различной этиологии.
При билиарном панкреатите вследствие холедохолитиаза, а также при преимущественном поражении головки поджелудочной железы характерен синдром холестаза, выражающийся гипербилирубинемией с преобладанием прямой (связанной) фракции билирубина, высокой активности аспартатаминтрансферазы и щелочной фосфатазы.
О выраженных изменениях водно-электролитного баланса свидетельствуют гемоконцентрация, дефицит калия, натрия, кальция. При распространённых формах панкреонекроза снижение концентрации кальция в плазме крови обусловлено его депонированием в очагах стеатонекроза в виде солей жёлчных кислот.
B.C. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневиг
Источник
