Трофологическая недостаточность и хронический панкреатит

Трофологическая (белково-энергетическая) недостаточность (ТН) — синдром, характеризующийся дисбалансом между потребностями организма и поступлением питательных веществ, что наблюдается при недостаточном потреблении их с пищей и/или при нарушении утилизации в организме [55].

Современное состояние проблемы оценки нутритивного статуса заключается в невозможности полноценного определения состояния питания ни одним из существующих тестов; надлежащие выводы делаются на основании антропометрических и лабораторных данных с учетом анамнеза и результатов физикального обследования [55]. Базисную оценку состояния питания следует проводить не позднее 48 часов с момента поступления больного в стационар и повторять в дальнейшем каждые 10 дней [3]. Однако данный факт большинством клиницистов в России, к сожалению, не учитывается.

Традиционно ТН подразделяют на 2 основных типа – первичную (дефицит поступления пищевых веществ) и вторичную (развивается на фоне какого-либо заболевания). Патогенез вторичной ТН включает 3 механизма: гиперметаболизм, мальабсорбцию и различные нарушения питания (рис.4). При ХП возможно сочетание не только первичной и вторичной ТН, но и всех 3 механизмов развития вторичной ТН у одного больного, что способствует наиболее быстрому прогрессированию синдрома. Действительно, для большинства больных ХП характерно сочетание двух ведущих механизмов – мальабсорбции и нарушения питания. У ряда больных с длительным анамнезом ХП и/или перенесших деструктивный панкреатит, оперативные вмешательства на ПЖ развивается инкреторная панкреатическая недостаточность, определенно влияющая на обмен веществ [49]. Мальабсорция обусловлена панкреатической мальдигестией, которая может быть первичной, обусловленной недопоступлением панкреатических ферментов в просвет ДПК, или вторичной за счет нарушения механизмов активации и/или инактивации ферментов, нарушения сегрегации, пассажа и др. Нарушения питания обусловлены в первую очередь ситофобией, под которой понимают сознательный отказ или минимизацию объема и частоты приема пищи вследствие постпрандиального усиления боли [49].

У многих больных ХП, особенно билиарной этиологии, развивается первичная ТН ятрогенного характера вследствие жесткого соблюдения больным традиционно рекомендуемой диеты, характеризующейся значительным ограничением жира, запретом сырых овощей и фруктов без альтернативной нутритивной поддержки. Таким образом, традиционное питание больных в рамках стола №5п является дефицитными по калоражу за счет ограничения жиров и легко усвояемых углеводов, не содержит достаточного количества эссенциальных жирных кислот, микроэлеменов и витаминов, в первую очередь жирорастворимых. Недоучет несбалансированности традиционной диеты, отсутствие адекватной нутритивной поддержки у таких больных может приводить к глубокой ТН. Частой причиной нарушения питания является и известная несбалансированность рациона питания у алкоголиков. Именно в этой группе наиболее часто регистрируются запущенные случаи ХП с тяжелой эндо- и экзокринной панкреатической недостаточностью. Минимально необходимый суточный калораж достигается за счет этанола и углеводов, рацион крайне дефицитен по белкам, витаминам и микроэлементам [49].

Рисунок 4. Патогенетические типы вторичной ТН. Возможность сочетания всех типов при ХП: гиперметаболизм за счет инкреторной недостаточности, мальабсорбция за счет экзокринной недостаточности, нарушения питания как соматогенно обусловленные (ситофобия) [49].
Появление явно видимых маркеров дефицита макро- и микроэлементов, стремительная потеря массы тела являются показателями явно запущенной формы ТН на фоне ХП (рис.5). Период компенсации экзогенного поступления питательных веществ может занимать месяцы, и даже годы, за счет мобилизации эндогенных резервов с последующим истощением депо. Только тогда может развернуться клиническая картина ТН той или иной степени выраженности.

Рисунок 5. Стадии развития вторичной ТН. Длительное субклиническое течение объясняет отсутствие ярких клинических маркеров у большинства больных [49].

Рисунок 6. Трофологическая недостаточность и ХП. Замкнутый круг патогенеза заболевания и осложнений. Исходя из представленных данных, становится понятно, что диагностика и лечение ТН актуальна на как можно более ранней стадии ХП [49].
При этом следует отметить, что ТН является не просто осложнением ХП. Это синдром, определенно влияющий и на течение основного заболевания. Так, при трофологической недостаточности наблюдается снижение синтеза ингибиторов трипсина, энзимов и зимогенов, замыкающее круг патогенеза ХП. Снижение синтеза ингибиторов трипсина, панкреатических ферментов и проферментов на фоне белковой недостаточности не происходит синхронно. В первую очередь угнетается синтез ингибиторов трипсина, что не исключает интрапанкреатическую активацию ферментов и атаку панкреатита даже при относительном дефиците сохранной панкреатической паренхимы. При тяжелой ТН резко снижается секреция панкреатических ферментов, усугубляя как экзокринную недостаточность ПЖ, так, вторично и ТН за счет усугубления синдрома мальабсорбции [250] (рис.6).

Даже в случае проведения заместительной ферментной терапии при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ практически у всех больных наблюдается субклиническое течение ТН, если только не подобрана адекватная схема приема современных ферментных препаратов (рис.7). В исследованиях J.E.Domínguez-Muñoz (2007) и соавт. показано, что стабилизация веса больных ХП с экзокринной недостаточностью на фоне использования даже самых современных и наиболее эффективных полиферментных препаратов в начальной стартовой дозе (Креон, 20-25 тыс. ЕД липазы на прием пищи) не приводит к полному восстановлению нутритивного статуса. Использование биохимических маркеров оценки нутритивного статуса (авторы оценивали сывороточную концентрацию ретинол-связывающего протеина) показало, что ориентирование только на ИМТ не способно реально оценить статус питания у больных ХП с тяжелой экзокринной недостаточностью. Только увеличение дозы Креона до 40-60 тыс. ЕД липазы на прием пищи под контролем С13-триглицеридного теста позволило полностью стабилизировать нутритивный статус [130]. Результаты исследования ярко подчеркивают известный факт о целесообразности стартовой терапии достаточными дозами полиферментных препаратов (Креон 20-40 тыс. ЕД липазы на прием пищи) [172]. Оптимальное содержание липазы в одной капсуле для стартовой заместительной терапии при тяжелой экзокринной недостаточности ПЖ позволяет практикующему врачу с большей степенью уверенности и в кратчайшие сроки прогнозировать восстановление нутритивного статуса. Это касается большинства практикующих врачей России, которым пока недоступны методы комплексной оценки нутритивного статуса (ретинол-связывающий альбумин, транстиретин, холинэстераза и т.д.), а также наиболее точные методы контроля эффективности проводимой заместительной терапии (С13-триглицеридный дыхательный тест) [49].

Рисунок 7. Латентная ТН при заместительной ферментной терапии. Демонстрируется 3 этапа исследования (по J.E.Domínguez-Muñoz и соавт., 2007 [130]). ХП – хронический панкреатит; БЭН – белково-энергетическая недостаточность, ИМТ – индекс массы тела; РСП – ретинол-связывающий протеин (серологический маркер латентной ТН).
Клинические проявления трофологической недостаточности

ТН клинически проявляется в виде трех синдромов: квашиоркор, маразм и смешанной формы маразм-квашиоркор (рис.8). Квашиоркор – это преимущественно белковая недостаточность, которая развивается при дефиците висцерального пула белков (белков крови и внутренних органов). Маразм – белково-энергетическая недостаточность, характеризующаяся истощением соматического пула белков (белков скелетных мышц) и запасов жира в организме. Наиболее часто в клинической практике встречается промежуточное состояние маразм-квашиоркор [55].

Маразм развивается при длительном голодании на фоне ВНПЖ. Эта форма белково-энергетической недостаточности чаще встречается при раке ПЖ, болевых формах ХП, когда прием пищи потенцирует усиление болевого абдоминального синдрома и у больных формируется боязнь приема пищи, возникают вторичные расстройства аппетита. В ряде случаев возникновение белково-энергетической недостаточности по типу маразм возникает на фоне неправильного ведения пациента ХП в амбулаторных условиях, либо вообще отсутствия какого-либо врачебного контроля за этими больными, а также у лиц с низким комплайенсом. Так, в ряде случаев больные произвольно ограничивают в своем рационе энергоемкие продукты и белки, а порой это выполняют по рекомендации врача, однако отсутствие динамического мониторинга за больными ХП может привести к развитию запущенных форм ТН [49].

Рисунок 8. Клинические формы трофологической недостаточности [49]
Квашиоркор может наблюдаться у больных алкогольным ХП, которые восполняют запасы энергии алкогольными калориями и пренебрегают элементарными диетическими рекомендациями в силу социальной деградации. Однако, количество известных случаев квашиоркора у взрослых на фоне ХП невелико. Промежуточная форма маразм-квашиоркор может наблюдаться у больных ХП после оперативного лечения (латеральная панкреатоеюностомия, резекция ПЖ), на терминальных стадиях ХП с выраженной экзокринной недостаточностью при отсутствии адекватной заместительной терапии, а также в результате трансформации из формы маразм [232]. Это нередко происходит при резко возросшей водной нагрузке, гемоделюции, гиперволемии с последующим появлением отечно-асцитического синдрома. Имеется достаточное количество наблюдений таких больных, когда в силу разных причин, например манифестация сахарного диабета с развитием выраженной жажды, появления тяжелого сопутствующего заболевания (например, пневмонии), в результате интенсивной инфузионной терапии без должного учета состояния больного и лабораторных тестов, на фоне маразма появляются признаки квашиоркора [49].

Ведущим симптомом белково-энергетической недостаточности является снижение массы тела больного за весь период развития патологического процесса. Однако при манифестации квашиоркора ИМТ может не изменяться или даже увеличиваться за счет задержки жидкости, что нередко дезориентирует практикующих врачей [49].

Таблица 4

Клинические проявления трофологической недостаточности [49]

К признакам потери жировой и мышечной ткани относят [49,55]:

• 
  Впалые щеки
• 
  Контурирование костей скелета, мышц, сосудов
• 
  Истощение ягодичных мышц
• 
  Уменьшение в объеме височной, дельтовидной мышц
• 
  Слабость при ходьбе, подъеме, приседании
• 
  Снижение тургора кожи

Белково-энергетическая недостаточность характеризуется дефицитом не только основных пищевых веществ, дающих энергию, но и дефицитом микронутриентов — витаминов и минеральных веществ. Поэтому в клинической оценке степени белково-энергетической недостаточности большое значение имеет общий осмотр пациента с целью выявления, как дефицита массы тела, так и симптомов глубокого дефицита микронутриентов (табл.4).

Рисунок 9. Клинические проявления панкреатической недостаточности [49]
У больных ХП наиболее часто отмечается дефицит жирорастворимых витаминов, фолиевой кислоты, витаминов С и В12, а также дефицит цинка, что в большей степени объясняется синдромом мальабсорбции, а не редуцированной диетой (рис.9). Появление мягких рыхлых симметричных отеков, как правило, сочетающееся с гипоальбуминемией, свидетельствует о развитии квашиоркора. Согласно ряду исследований, у больных, принимающих полиферментные препараты, дефицит микронутриентов встречается значительно реже. В случае резко модифицированного рациона у больных ХП с экзокринной недостаточностью могут наблюдаться любые проявления ТН [49].

Трофологическая недостаточность и поджелудочная железа

У больных с тяжелой ТН отмечается достоверное снижение панкреатических ферментов в дуоденальном содержимом, в кале, в крови, коррелирующее со снижением общего белка и альбумина крови. У таких больных отмечается значительное уменьшение размеров ПЖ по данным методик визуализации. Необходимо отметить, что данная тенденция наблюдается при всех клинических типах ТН, изменения более выражены при маразме. При комплексном лечении ТН, корректно и поэтапно проводимой нутритивной коррекции отмечается увеличение размеров ПЖ, коррелирующее с увеличением объема секреции и увеличением ИМТ [124, 137, 229]. Это свидетельствует об относительной обратимости изменений в тех случаях, когда отсутствует выраженный фиброз и кальцификация ПЖ. Напротив, в случае выраженных структурных изменений ПЖ, обусловленных ХП, восстановления ее функции может уже и не произойти. Даже в случае полной редукции клинико-лабораторных признаков ТН на фоне адекватной нутритивной коррекции и заместительной ферментной терапии тяжесть экзокринной недостаточности ПЖ может не измениться [49].

В экспериментальных исследованиях доказано, что степень ТН коррелирует с выраженностью гипотрофии эндокринного аппарата ПЖ и уровнем секреции инсулина, причем приобретенный вследствие тяжелой ТН сахарный диабет обратимым не является [245].

Убедительная доказательная база, подтверждающая значение выраженной ТН в развитии тяжелой ВНПЖ и фиброза ПЖ доказана морфологическими исследованиями на секционном материале. Канонической работой в этой области считается исследование W.R. Blackburn и K. Vinijchaikul (1969 г.), впервые доказавших развитие атрофии и фиброза ПЖ по данным электронной микроскопии при тяжелой ТН на примере квашиоркора [106]. Дальнейшими исследованиями было показано, что маразм характеризуется более выраженными изменениями паренхимы ПЖ [137].

У больных квашиоркором атрофические и фиброзные изменения паренхимы ПЖ сочетаются с жировой дистрофией, наиболее выраженной в печени, но регистрирующейся и в ПЖ. Фиброз отмечается во всех отделах ПЖ, при этом тяжелые фиброзные изменения не характерны. Частота регистрации фиброза ПЖ у детей с квашиоркором невелика и составляет 6,25%. При маразме частота фиброзных изменений ПЖ значительно выше и составляет 29,2 и 32% для форм маразм-квашиоркор и маразм, соответственно [109]. Убедительных доказательств того факта, что длительно существующая ТН может приводить к кальцификации паренхимы нет. Большинство известных случаев кальцифицирующего панкреатита в сочетании с квашиоркором зарегистрировано в регионах с высокой частотой тропического панкреатита [94,153]. Поэтому, можно предполагать, что кальцификация является признаком тропического панкреатита, а не ТН [227].

Все больные, имеющие ТН, характеризуются повышенным риском осложненного течения панкреатита и послеоперационных осложнений по поводу ХП [232], а также худшим прогнозом ввиду развития у них вторичного иммунодефицита. Так, по недавно полученным данным, отношение шансов развития осложнений (псевдокист, парапанкреатического выпота, абсцесса) у больных низким ИМТ составило 2,75 (95% ДИ 1,84-3,26) [41]. При атаке панкреатита с развитием отечно-интерстициальных изменений ПЖ и системной воспалительной реакции отмечается достоверное снижение альбумина, транстиретина (преальбумина) и трансферрина в сыворотке крови (гипопротеинемия потребления, гиперметаболизм) [168]. Поэтому, чем в большей степени выражена ТН исходно, тем хуже прогноз и больше вероятность местных осложнений панкреатита.

Таким образом, трофологическая недостаточность является частым осложнением ХП, однако в подавляющем большинстве случаев она протекает субклинически. Жесткое ограничение рациона питания без нутритивной поддержки приводит не только к недостаточному поступлению калорий и эссенциальных питательных веществ, но и усугубляет первичную панкреатическую недостаточность, замыкая, таким образом, один из кругов патогенеза ХП. Квашиоркор наиболее часто встречается в развивающихся странах Африки и Юго-Восточной Азии, преимущественно среди детей. Число зарегистрированных случаев у взрослых не так велико. Описанных в литературе случаев квашиоркора взрослых, не обусловленного голоданием (на фоне ХП с тяжелой ВНПЖ), нам найти не удалось, хотя, по всей видимости, таких больных много. Тактика ведения таких больных заключается в лечении экзокринной, эндокринной недостаточности, нутритивной поддержке, заместительной терапии альбумином.