В статье приводится протокол лечения пациентов с тяжелой формой
панкреатита и панкреонекрозом, включающий в своем составе 1,5%
раствор янтарной кислоты (Реамберин). Обсуждаются обоснование его
применения при данной патологии и используемые дозировки,
результаты лечения, возможные прогностические критерии.
Введение
Лечение пациентов с тяжелой формой панкреатита до настоящего
времени остается актуальной проблемой в связи с сохраняющимся
высоким уровнем летальности, несмотря на достигнутые в последнее
время успехи в терапии этого заболевания [1, 2, 3, 4, 5].
Диагностика панкреатита, а особенно стадии воспалительного
процесса представляет довольно большие трудности в связи с
анатомическими особенностями локализации железы, с одной стороны, и
универсальностью воспалительной реакции, быстро приводящей к
развитию шока и полиорганной недостаточности, с другой. Вопросы
назначения антибактериальной терапии, ингибиторов протеаз, объемы
и состав инфузионной терапии достаточно четко сформулированы [1, 2,
3], разработаны стандарты диагностики и лечения [5, 6, 7, 8]. Тем
не менее, смертность от тяжелых форм панкреатита остается
достаточно высокой. Это обусловлено тем, что основным фактором,
определяющим неэффективность применяемой терапии, является блокада
энергетических процессов на клеточном уровне. Наличие интенсивного
воспалительного процесса в поджелудочной железе приводит к выбросу
в кровь провоспалительных медиаторов, производных арахидоновой
кислоты, эффектами которых на уровне микроциркуляции являются
повышение проницаемости межклеточных мембран, увеличение адгезии
эритроцитов, нарушение синтеза эндотелиального NO, что, в конечном
итоге, приводит к резкому замедлению кровотока на уровне
микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии. Недостаток
поступления кислорода в клетки приводит в первую очередь к
активации анаэробного гликолиза, который может покрывать
кратковременные энергетические нагрузки, однако происходит с
накоплением пировиноградной и молочной кислот. Биохимическим
эквивалентом гипоксии считается изменение концентрации субстратов в
основных метаболических путях клеток, в результате чего возникает
нарушение фосфорилирующих процессов в клетках в целом [5, 9, 10,
11]. Общим механизмом энергодефицитных состояний является
недостаточность акцепторов электронов дыхательной цепи, из-за чего
никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и убихинон не могут окисляться
повторно [12]. Это нарушение биохимических процессов приводит к
расстройству всего обмена веществ в митохондриях: в результате
накопления НАДН блокируется цикл Кребса, активность
пируватдегидрогеназы, скорость β-окисления. Как известно, тяжесть
гипоксических повреждений на клеточном уровне пропорциональна
длительности ишемии тканей. Повреждающее действие реперфузии
обусловлено восстановлением кровотока на уровне микроциркуляции и
выбросом недоокисленных продуктов метаболизма в общий кровоток. Как
правило, состояние больных при этом ухудшается, поскольку для
полного окисления накопившихся недоокисленных продуктов необходимо
повышенное количество кислорода, что требует хорошей компенсации
сердечно-сосудистой и дыхательной систем пациента, которые как раз
и страдают от гипоксии и воздействия факторов воспаления
(клинически проявляющееся гипоксией миокарда и развитием
респираторного дистресс-синдрома). Развивающийся кислородный долг
приводит к дальнейшей блокаде метаболических процессов в клетке и,
в конечном итоге, к смерти пациента.
Применяемые до настоящего времени методы лечения направлены были
на блокаду воспалительных процессов (антибактериальная терапия),
протеолитических (ингибиторы протеаз), дезагрегацию
(антикоагулянты), выведение недоокисленных продуктов, продуктов
перекисного окисления липидов, токсичных циркулирующих молекул
средней массы (плазмаферез). Наиболее эффективными методами лечения
являлись: своевременная интенсивная терапия шока, направленная на
адекватное восстановление микроциркуляции, нормализация
потребления и доставки кислорода. С целью нормализации соотношения
доставки и потребления кислорода рекомендуется своевременный
перевод пациента на ИВЛ, преследующий с одной стороны, уменьшение
работы дыхания и, соответственно, потребления кислорода, а с
другой, обеспечение повышенной его доставки; применение
октрестатина с целью уменьшения потребления кислорода за счет
снижения магистрального мезентериального кровотока [13,14]. Однако
оставалась нерешенной проблема восстановления клеточного
энергодефицита.
Янтарная кислота (ЯК) является универсальным промежуточным
метаболитом цикла Кребса как в животных, так и в растительных
клетках. В физиологических условиях она диссоциирована, поэтому
название ее аниона «сукцинат» часто применяют как синоним термина
«янтарная кислота». Эндогенный уровень ЯК в плазме крови человека
колеблется от 1 до 6 мкг/мл [15]. Мощность системы образования
энергии, которую обеспечивает превращение ЯК в организме, в сотни
раз превосходит все системы энергообразования [15]. Окисление
сукцината в цикле Кребса осуществляется с помощью
сукцинатдегидрогеназы, характерной особенностью которой является
локализация на внутренней поверхности мембран митохондрий и
независимость ее активности от концентрации окисленной и
восстановленной формы НАД / НАДН, что позволяет сохранить
энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии и
ишемии даже при нарушении НАД-зависимого дыхания клеток [12,16]. ЯК
снижает в крови концентрацию других интермедиаторов цикла Кребса –
лактата, пирувата и цитрата, накапливающихся в клетке на ранних
стадиях гипоксии. В условиях стресса и гипоксии ЯК образуется в
реакции окислительного дезаминирования a-кетоглютаровой кислоты в
печени, а в нервной ткани – из γ-аминомасляной кислоты через
промежуточную стадию янтарного альдегида (шунт Робертса).
Антигипоксическое действие ЯК обусловлено его влиянием на
транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания
в мозге g-аминомасляной кислоты за счет шунта Робертса. ЯК в
организме в целом нормализует содержание гистамина и серотонина и
повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях
мозга, не оказывая влияния на показатели центральной гемодинамики.
Противоишемический эффект янтарной кислоты связан не только с
активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с
восстановлением активности цитохромоксидазы [16]. Это свойство ЯК
известно достаточно давно, однако лишь в последнее время появилась
возможность ее внутривенного введения в виде 1,5% раствора для
инфузий («Реамберин», производства НТФФ «Полисан», Россия).
1л раствора Реамберин содержит: ЯК в виде натрия сукцината
15,0 г; хлорида калия 6,0 г; хлорида калия 0,3 г; хлорида магния
0,12 г. Осмолярность раствора 322 мосм/л; рН 7,4 – 7,8.
С целью коррекции развивающегося при тяжелых формах панкреатита
клеточного энергодефицита мы начали использование препарата
Реамберин в комплексе лечения у данной категории пациентов.
Полученные результаты позволили разработать методику лечения
пациентов с этой тяжелой патологией, которая и приводится в данной
статье.
Материалы и методы
Больных с острым панкреатитом госпитализируют в ИОНХ АМНУ либо в
отделение патологии печени и поджелудочной железы, либо в отделение
анестезиологии с палатами интенсивной терапии в зависимости от
степени тяжести воспалительного процесса, ориентируясь на ниже
приведенную классификацию [5,6]:
I. Острый панкреатит.
— Легкая (умеренно тяжелая) форма: минимальное нарушение функции
органов; хорошо поддается консервативной терапии.
— Тяжелая форма (собственно панкреонекроз), при которой
развивается шок и в дальнейшем полиорганная недостаточность.
II. Острое накопление жидкости (отечная форма).
III. Стерильный панкреонекроз.
IV. Инфицированный панкреонекроз.
V. Псевдокиста поджелудочной железы
VI. Абсцесс поджелудочной железы.
Больных с острым панкреатитом легкой / умеренно тяжелой формы
госпитализировали в отделение; больных с псевдокистой и абсцессом
поджелудочной железы оперировали в плановом порядке; остальных
пациентов госпитализировали в отделение интенсивной терапии для
лечения.
Терапия назначалась в зависимости от тяжести и стадии
воспалительного процесса.
В исследование включены больные с тяжелой формой панкреатита и
панкреонекрозом, поступившие в отделение анестезиологии с палатами
интенсивной терапии в течение 2006 г. Всего обследовано 27
пациентов в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст 34±2 года).
Мужчин было 19, женщин 8. Всем пациентам при поступлении
производился забор крови для лабораторного обследования, которое
включало: клинический анализ крови, биохимический (определяли
уровень глюкозы, белка, электролитов, мочевины, креатинина,
билирубина, α-амилазы), исследование состояния свертывающей системы
крови, белковых фракций, уровень холестерина и β-фосфолипидов,
исследование кислотно-основного (КОС) и газового состава крови,
дыхательного коэффициента (RI). Также при поступлении проводилась
рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, УЗИ органов брюшной
полости, при необходимости дифференциальной диагностики проводилась
лапароскопия. После подтверждения диагноза больным назначалась
следующая интенсивная терапия.
Жировые эмульсии не используются, так как при панкреонекрозе
выражены нарушения жирового обмена. Из аминокислот
предпочтительнее Аминоплазмаль-Гепа, т.к. у больных есть признаки
печеночной недостаточности.
Длительность лечения составляла от 5 до 10 дней, объем инфузии
уменьшался по мере восстановления энтерального питания.
Результаты и их обсуждение
- С целью контроля эффективности проводимой терапии в динамике
оценивались:
— Клинические данные:
— Уровень сознания.
— Показатели гемодинамики.
— Темп диуреза. - Лабораторные показатели: КОС и газы крови, RI, уровень a-амилазы
и состояние свертывающей системы крови, электролиты, билирубин,
мочевина, креатинин и глюкоза, общие липиды и холестерин крови,
концентрация альбумина, клинический анализ крови (по степени
информативности в динамике).
Из 27 пациентов выжили 22; 5 умерли.
Оценка лабораторных данных проводилась как в динамике, так и
ретроспективно. Обращает на себя внимание диагностическая ценность
показателей липидного обмена и RI, который косвенно также его
отражает, и их динамика на фоне проводимой терапии. Терапия
пациентов с предельно низкими исходными показателями холестерина
(ниже 2 ммоль/л при норме 3,3-5,5 ммоль/л) оказалась
неэффективной, все пациенты умерли. Показатель RI – более
вариабельная величина, его высокие значения отражают крайнюю
степень тяжести воспалительного процесса, однако на фоне
проводимой терапии при ее эффективности этот показатель
нормализовался, при значениях ниже 1,0 пациентов переводили на
спонтанное дыхание; эти больные выжили. Было также отмечено, что
этот показатель четко коррелирует с состоянием микроциркуляции, так
как на фоне инфузии Реамберина клинически у пациентов отмечалось
улучшение микроциркуляции, четкая положительная неврологическая
симптоматика, а при исследовании КОС и RI после окончания инфузии
определялось снижение рСО2 и повышение рО2
артериальной крови, после инфузии 800,0 мл в сутки отмечалось
снижение RI. Учитывая тот факт, что Реамберин является сравнительно
новым препаратом, максимально допустимая доза в сутки которого пока
не установлена, мы ориентировались на средние дозировки (800,0
мл/сутки). Темп инфузии устанавливался в среднем 100,0-150,0 мл/час
в зависимости от переносимости пациентом (у пациентов в сознании
отмечалось ощущение чувства жара, что не позволяло увеличивать темп
инфузии). Ни у кого из пациентов не отмечено снижение артериального
давления. Если пациент получал симпатомиметики, инфузия проводилась
в отдельную вену (как правило, инфузия симпатомиметиков проводилась
через инфузомат в периферическую вену), дозу симпатомиметиков при
этом увеличивать не приходилось. Отмечено, что применение
Реамберина даже у пациентов, впоследствии умерших из-за обширности
патологического процесса (тотальный геморрагический панкреонекроз),
позволило достаточно долго поддерживать адекватный уровень
сознания.
Выводы
- Интенсивная терапия пациентов с тяжелой формой панкреатита /
панкреонекроза должна проводится как можно раньше от начала
заболевания. - Назначение препаратов, таких как антибиотики, ингибиторы
протеаз, октреотид (октрестатин) должно проводиться
дифференцированно, в зависимости от стадии патологического
процесса, что обязательно должно быть подтверждено рядом
лабораторных данных и УЗИ. - Учитывая особенности патологического процесса при панкреатите,
развитие системного воспалительного ответа в ранние сроки
заболевания, всем пациентам с подтвержденным диагнозом
панкреатита, а особенно панкреонекроза, следует включать в терапию
инфузию 1,5% раствора янтарной кислоты (Реамберин).
Перечень ссылок
- А.Б. Канючевский, В.И. Сидоренко, В.Л. Кассиль и др. Случай
успешного лечения больного с панкреонекрозом, осложненным
полиорганной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. –
2002. — №2. – С.81-85. - И.В. Иоффе. Сравнительная оценка эффективности применения
ингибиторов протеаз, цитостатиков и октрестатина в профилактике
острого послеоперационного панкреатита у больных, перенесших
операцию на желудке и двенадцатиперстной кишке // Український
медичний альманах – 2006. – т.9. — №7. – С. 99-106. - Ю.М. Гаин, С.А. Алексеев, С.В. Шахрай, В.Г. Богдан. Реамберин в
комплексном лечении больных с тяжелой интраабдоминальной
инфекцией // Эпидемиология, дагностика, клиника и профилактика
инфекционных заболеваний. – 2005. — №1 (6). – С. 145-149. - Е.Е. Фуфаев, А.Н. Тулупов. Реамберин в комплексном лечении
острых инфекционных деструкций легких // Эпидемиология, дагностика,
клиника и профилактика инфекционных заболеваний. – 2005. — №1 (6).
– С. 136-139. - Стандарти діагностики і лікування гострого панкреатиту
(Методичні рекомендації під загальною редакцією к.м.н. Є.П.
Коновалова). – Київ. — 2005. – 26с. - H.G. Beger., B. Rau., J. Mayer., U. Pralle. Natural course of
acute pancreatitis // World J. Surgery. – 1997. – V.21. – pg.
130-135. - J.H.C. Ranson. Diagnostic standards for acute pancreatitis //
World J. Surgery. – 1997. – V.21. – pg. 136-142. - Б.А. Гельфанд, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич и др. Оценка
эффективности различных режимов антибактериальной профилактики и
терапии при панкреонекрозе // Анестезиология и реаниматология. –
2001. — №1. – С.55-58. - Г.А. Рябов, Ю.М. Азизов. Роль оксида азота как регулятора
клеточных процессов при формировании полиорганной недостаточности
// Анестезиология и реаниматология. – 2001. — №1. – С. 8-12. - Т.А. Шуматова, В.Б. Шуматов, Е.В. Маркелова, Л.Г. Сухотеплая.
Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого
повреждения легких // Вестник интенсивной терапии. – 2001. — №1. –
С. 15-19. - В.В. Мороз, В.К. Неверин, С.В. Галушка и др. Клиническая оценка
кислородного долга у больных с полиорганной недостаточностью //
Анестезиология и реаниматология. – 2000. — №6. – С. 29-34. - В.В. Афанасьєв. Клиническая фармакология реамберина. –
Санки-Петербург. – 2005. – 44с. - Е.А. Ушкалова. Применение октреотида в гастроэнтерологии //
Фарматека. – 225. — №1. – С.17-24. - Fiedler F., Jauernig G., Keim V. et al. Octreotide treatment in
patient with necrotizing pancreatitis and pulmonary failure //
Intensive Care Medicine. – 1996. — №22. – pg. 909-915. - Реамберин – новый органопротектор при критических состояниях.
Методические рекомендации под ред. д.мед.наук, проф.
Е.Н.Клигуненко. – Днепропетровск. — 2004. – 28с. - В.В. Лазарев, И.А. Хелимская, Г.И. Клебанов и др. Влияние
раствора «Реамберин 1,5% для инфузии» на антиоксидантную активность
плазмы крови в постнаркозном периоде у детей // Вестник интенсивной
терапии. – 2004. — №4. – С.28-31.
