Патогенез острого панкреатита хирургия

Основу патогенеза острого панкреатита составляют процессы местного и системного воздействия панкреатических ферментов и цитокинов различной природы.

Ферментную теорию с основной ролью трипсина в патогенезе заболевания считают ведущей. Комбинация нескольких пусковых факторов в рамках полиэтиологичности острого панкреатита — основной момент внутриацинарной активации протеолитических ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. В цитоплазме ацинарной клетки наблюдается слияние зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз («колокализационная теория»), вследствие которого активируются проферменты с последующим выходом протеаз в интерстиций поджелудочной железы. Активация трипсиногена и переход его в трипсин — мощный активатор всех остальных проэнзимов с формированием каскада тяжёлых патобиохимических реакций. Принципиально важным в патогенезе заболевания представляют преждевременную активацию ферментных систем, причём ранний механизм активации связан с повреждением клеточных мембран и нарушением трансмембранных взаимосвязей.

Один из реально существующих механизмов патогенеза панкреонекроза при повреждении ацинарной клетки — изменение концентрации ионов кальция в клетке и за её пределами, что приводит к активации трипсина. При увеличении концентрации ионов кальция в клетке инициируется внутриклеточный синтез фактора активации тромбоцитов (главного медиатора воспаления).

Другие механизмы аутоактивации ферментных систем в поджелудочной железе: нарушение равновесия в системе «фермент-ингибитор» или дефицит ингибиторов трипсина (α1-антитрипсина или α2-макроглобулина), развивающийся на фоне мутации соответствующего гена.

Трипсин — первичный активатор каскада тяжёлых патобиохимических реакций, но выраженность патологических реакций обусловлена действием интегральной совокупности всех ферментных систем поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, липазы, фосфолипазы А2, эластазы, карбоксипептидазы, коллагеназы и т.д.).

Активированные ферменты поджелудочной железы выступают в качестве первичных факторов агрессии, оказывают местное действие, поступают в забрюшинное пространство, брюшную полость, по воротной вене — в печень, по лимфатическим сосудам — в системный кровоток. Фосфолипаза А2 разрушает мембраны клеток, липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот, которые, соединяясь с кальцием, образуют элементы структуры жирового (липолитического) некроза в поджелудочной железе, клетчатке забрюшинного пространства и брюшине. Трипсин и химотрипсин вызывают протеолиз белков тканей, эластаза разрушает cтенку сосудов и межтканевые соединительнотканные структуры, что приводит к развитию геморрагического (протеолитического) некроза. Формирующиеся очаги некробиоза, некроза с перифокальной демаркационной зоной воспаления в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке первично асептические.

Важное звено патогенеза острого панкреатита — активация трипсином калликреин-кининовой системы с образованием вторичных факторов агрессии: брадикинина, гистамина, серотонина. Это сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, нарушениями микроциркуляции, формированием отёка в зоне поджелудочной железы и забрюшинном пространстве, повышенной экссудацией в брюшную полость.

К факторам агрессии третьего порядка, участвующим в патогенезе местной и системной воспалительной реакции, нарушений микроциркуляции и системной гемодинамики, сердечной и дыхательной недостаточности, относят синтез мононуклеарными клетками, макрофагами и нейтрофилами различных медиаторов воспаления (цитокинов): интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухолей, фактора активации тромбоцитов, непанкреатической формы фосфолипазы А2, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, оксида азота.

К провоспалительным цитокинам относят: фактор некроза опухолей, интерлейкины 1β и 6, а к противовоспалительным — интерлейкины 1 и 10. В начале заболевания концентрация всех медиаторов воспаления в поджелудочной железе, печени, лёгких, селезёнке и системной циркуляции увеличивается, что объясняет механизмы развития локальной, органной и системной воспалительной реакции.

Ферменты, цитокины и метаболиты различной природы, образующиеся при остром панкреатите в поджелудочной железе, забрюшинном пространстве, брюшной полости и просвете желудочно-кишечного тракта, быстро поступают в портальный кровоток и по грудному лимфатическому протоку — в системную циркуляцию с развитием панкреатогенной токсинемии. Первые органы-мишени на их пути из забрюшинного пространства к органам экстраабдоминальной локализации — печень и лёгкие, сердце, мозг и почки. Итог мощного цитотоксического действия этих биохимических соединений в начале заболевания — развитие панкреатогенного шока и полиорганных нарушений, определяющих степень тяжести состояния больного острым панкреатитом.

В патогенезе системных нарушений еще до развития септических осложнений имеет значение токсинемия бактериальной природы и, прежде всего, липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (эндотоксин), продуцируемый в просвете желудочно-кишечного тракта микрофлорой кишечника. При остром панкреатите перемещение эндогенной микрофлоры и эндотоксина грамотрицательных бактерий кишечника происходит в однотипных условиях функциональной (реже морфологической) несостоятельности метаболической и барьерной функции желудочно-кишечного тракта, ретикулоэндотелиальной системы печени и лёгких.

Перемещение эндогенной микрофлоры из желудочно-кишечного тракта в ткани поджелудочной железы и забрюшинного пространства — основное звено патогенеза деструктивного панкреатита. Этот процесс — связующее звено между начальной, «ранней» (доинфекционной), и последующей, «поздней» (септической), фазами острого панкреатита.

В патогенезе острого панкреатита выделяют две основные фазы.

Первая фаза обусловлена формированием системной реакции в течение первых суток от начала заболевания, когда воспаление, аутолиз, некробиоз и некроз поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки носит асептический характер. В этих условиях в первую неделю заболевания в зависимости от степени выраженности патомор- фологических нарушений возможно формирование следующих форм острого панкреатита:

• при некробиозе, воспалении и отграничении процесса развивается острый интерстициальный панкреатит (отёчная форма);
• при жировом или геморрагическом некрозе — стерильный панкреонекроз (некротический панкреатит).

Тяжесть состояния больного острым панкреатитом обусловлена патоморфологией заболевания и панкреатогенной токсинемией, панкреатогенным шоком и полиорганной недостаточностью. Своевременными лечебными мероприятиями патологический процесс можно купировать на этапе интерстициального панкреатита, тогда как в обратной ситуации он переходит в панкреонекроз.

При прогрессировании заболевания с исходом в панкреонекроз закономерен переход патологического процесса во вторую (септическую) фазу острого панкреатита, связанный с инфицированием зон некроза различной локализации на 2-3-й неделе заболевания. В этих условиях происходит повторная активация и репродукция аналогичных первой фазе медиаторов, триггер которых — токсины микроорганизмов, колонизирующих зоны некроза. В инфекционную фазу заболевания порочный круг патологических реакций составляет качественно новый этап формирования разнообразных инфицированных форм панкреонекроза и абдоминального сепсиса с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 30-80%, что определяется распространённостью панкреонекроза, сроками от начала заболевания, характером консервативной терапии и тактикой хирургического лечения. Развитие инфекции при панкреонекрозе необходимо рассматривать как важный этап эволюции патоморфологического процесса.

Существует прямая зависимость между степенью распространённости некротического поражения и вероятностью инфицирования. Инфицированные формы некроза выявляют у каждого четвертого больного на первой неделе заболевания; практически у половины пациентов, страдающих панкреонекрозом на второй неделе; у каждого третьего больного деструктивным панкреатитом в период третьей и четвёртой недель от начала заболевания.

Наиболее частые возбудители панкреатогенной инфекции: кишечная палочка (26%), синегнойная палочка (16%), стафилококки (15%), клебсиелла (10%), стрептококки (4%), энтеробактер (3%) и анаэробы. Грибковая инфекция развивается спустя 2 нед и больше от начала развития панкреонекроза, что обусловлено длительностью предшествующей антибактериальной терапии.

Инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено контаминацией условно-патогенной микрофлорой эндогенного (толстокишечного) и экзогенного (у оперированого больного по дренажам и тампонам из окружения палаты интенсивной терапии) происхождения.

Патоморфогенез

В основе патоморфогенеза острого панкреатита всегда лежит последовательная и/или синхронная в различных анатомических зонах смена процессов воспаления, некробиоза, некроза и инфицирования. Часто наблюдают комбинированные варианты поражения отдельных частей поджелудочной железы и/или забрюшинной клетчатки: от интерстициального отёка или микроскопически выявленных очагов стеатонекроза в поджелудочной железе (при лёгком течении заболевания) до визуально регистрируемых областей жирового и/или геморрагического панкреонекроза с вовлечением клетчатки забрюшинного (парапанкреальной, околоободочной, паранефральной, малого таза) пространства и органов брюшной полости.

Принципиально важна правильная трактовка изменений при панкреонекрозе. В зависимости от обширности некротического процесса в поджелудочной железе и забрюшинном пространстве различают распространённую и ограниченную формы панкреонекроза.

При распространённом панкреонекрозе имеется некроз более чем одного отдела поджелудочной железы с обязательным вовлечением в патологический процесс парапанкреальной клетчатки и других областей забрюшинного (околоободочной, паранефральной, малого таза) пространства.

При ограниченном панкреонекрозе в поджелудочной железе выявляют мелкие (до 1 см) и/или крупные (>1 см) очаги некроза с деструкцией в пределах одного отдела поджелудочной железы и соответствующей ему области парапанкреальной клетчатки. В отличие от распространённой формы панкреонекроза некротическая деструкция и перифокальное воспаление обычно ограничены пределами парапанкреальной зоны.

В зависимости от доминирующего спектра ферментов ацинарного секрета при панкреонекрозе развивается протеолиз (геморрагический некроз) и липолиз (жировой некроз) поджелудочной железы и жировой клетчатки забрюшинного пространства. Характерно одновременное развитие этих типов некротического процесса (смешанный панкреонекроз).

Геморрагический компонент панкреонекроза имеет наиболее яркие проявления. В поджелудочной железе и окружающих её тканях обнаруживают обширные участки кровоизлияний, геморрагического пропитывания, зоны некроза чёрного и/или серого цвета. В брюшной полости содержится большое количество геморрагического выпота с высокой активностью ферментов и токсических субстанций.

Для жирового элемента панкреонекроза характерно увеличение в размерах поджелудочной железы на фоне её резкого отёка, исчезновение дольчатой структуры органа, множественные участки стеатонекроза и геморрагии в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке, брыжейках, на большом и малом сальнике, в подкожной клетчатке, средостении. В брюшной полости можно обнаружить серозный прозрачный экссудат.

Для некротического панкреатита наиболее характерна и закономерна протяжённая по времени и разнообразная по вариантам патоморфологии трансформация зон некробиоза и некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки.



В доинфекционную фазу заболевания возможно развитие постнекротических осложнений. Вокруг зон стерильного некроза, локализованных в поджелудочной железе и/или в каком-либо отделе забрюшинной клетчатки, формируется инфильтрат, в структуру которого вовлечены близлежащие органы (желудок, двенадцатиперстная кишка, сальник, селезёнка, печень), брыжейка толстой и тонкой кишки. В зоне поджелудочной железы появляется парапанкреатический инфильтрат, а в околоободочных и паранефральных областях и клетчатке малого таза развивается воспалительная инфильтрация тканей вокруг очагов некроза и некробиоза, что соответствует картине некротической (асептической) флегмоны соответствующих клетчаточных пространств.

Жировой компонент некроза в асептических условиях не расплавляется и не бывает источником выраженной интоксикации, но в дальнейшем (после 3-4 нед заболевания) легко секвестрируется, что приводит к формированию псевдокист. Начиная со 2-й недели заболевания дальнейшая трансформация жирового некроза сопровождается формированием небольших абсцессов, содержащих детритоподобную массу.

В отличие от жирового компонента некроза геморрагический элемент, протекающий с геморрагическим пропитыванием забрюшинной клетчатки, характеризуется явлениями быстрого расплавления с развитием так называемой дегенеративной флегмоны с последующей обширной (крупномасштабной) секвестрацией и образованием псевдокист.

B.C. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневиг