Патогенетические механизмы развития острого и хронического панкреатита

В большинстве рассмотренных выше теорий важнейшая роль отведена нарушениям в системе перекисного окисления липидов, иммунным и микроциркуляторным изменениям, неспецифическим для всех форм панкреатитов. Действительно, если рассматривать ХП как хронический воспалительный процесс, то он должен сопровождаться нарушением деятельности основополагающих гомеостатических систем организма. Говоря о ХП, следует в первую очередь упомянуть систему микроциркуляции, антиоксидантную и иммунную систему, включая функционирование цитокиновой сети.

Кальцификация и панкреатолитиаз

Панкреатолитиаз и кальцификацию паренхимы ПЖ наблюдают практически при всех этиологических вариантах развития ХП, за исключением аутоиммунного ХП. Необходимо различать панкреатолитиаз (образование конкрементов протоков) и кальцификацию (calcificatio pancreatica). В последнем случае катьцификаты локализованы непосредственно в ткани ПЖ. Чаще кальцификация сочетается с панкреатолитиазом, реже эти состояния изолированы. При наличии конкрементов в протоках принято говорить об обструктивном ХП, обусловленном панкреатолитиазом, при катьцификатах паренхимы ПЖ — о кальцифицирующем панкреатите.

До настоящего времени не вполне доказана однородность группы панкреатитов, протекающих с панкреатолитиазом и кальпификацией. Н. Sarles в 1991 г высказано предположение о существовании двух разновидностей заболевания, сопровождающегося образованием камней в ПЖ. Первая разновидность характеризуется наличием камней правильной формы с высокой степенью кальцификации и имеет чёткую связь с употреблением ачкоголя или недостаточным (неполноценным) питанием.

Для второй разновидности характерно наличие мелких нерастворимых протеиновых пробок со слабой степенью кальцификации. Такие микролиты чаще всего рентгенонегативиы. Их образование не связывают со злоупотреблением алкоголем и неполноценным питанием, считают врождённым. Открытия последних лет, в частности расшифровка патогенеза НП, выделение в отдельную форму тропического панкреатита и анализ морфологических и клинических особенностей заболевания, не укладываются в более ранние представления Н. Sarles.

Патогенез этих форм панкреатитов различен, но их многие механизмы тесно переплетаются.

Кальцификация. Кальцифицирующий ХП обычно возникает вследствие очагового панкреонекроза с отложением кальция в местах предшествующего некроза. Это происходит вследствие того, что под действием липазы в очагах жирового некроза нейтральный жир расщепляется до жирных кислот и глицерина, а затем кальций секрета ПЖ образует нерастворимые соли жирных кислот, которые и осаждаются в месте некроза.

Второй возможный механизм кальцификации предложен в рамках изложенной выше теории малых протоков Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза), когда преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках приводит к их обструкции и прогрессирующему фиброзу ацинуса. Как известно, в условиях обструкции значительно облегчается выпадение солей кальция, которые в результате локализуются в зонах фиброза, отдельно от протоковой системы ПЖ.

После открытия литостатина стали считать, что именно этот белок в условиях блока мелких протоков, связываясь с кристаллами кальция, приводит к кальцификации. Однако данные о том, что протеиновые бляшки (пробки) преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не из протеинов), а в центре образовавшихся панкреатических камней часто отсутствует кальций, отчасти опровергают эту теорию.

Панкреатолитиаз. Механизм камнеобразования до сих пор полностью не ясен. Основные положения теории развития панкреатолитиаза сводятся к трём моментам: гиперсекреции кальция и лактоферрина, функциональной роли литостатина. Действительно, несмотря на прогрессирующее уменьшение экзокринной секреции бикарбонатов и ферментов ПЖ при ХП, обнаруживают увеличение секреции кальция и лактоферрина.

Гиперсекреция кальция

При ХП повышена базальная секреция кальция, его секреция в ответ на перфузию кишечника изотоническим раствором хлорида натрия и внутривенное введение холецистокинина. Повышение секреции кальция у больных с ХП не зависит от его концентрации в сыворотке крови, этиологии панкреатита, предшествующей холецистэктомии и наличия или отсутствия рентгенологически определяемых кальцификатов. В то же время при раке ПЖ секреция кальция снижена.

Следовательно, её увеличение — не общий симптом различных заболеваний поджелудочной железы, а признак, характерный лишь для ХП. Интересен тот факт, что количество кальция и белка в панкреатическом секрете увеличивается уже на ранней стадии хронического алкогольного панкреатита (до образования кальцификатов).

Повышенное содержание кальция в секрете ПЖ способствует ускорению активации трипсиногена, а его соли могут осаждаться в щелочной среде, физиологической для панкреатических протоков. Активация трипсиногена внутри железы в сочетании с обструкцией её протоков кальциево-белковыми микропреципитатами, образующимися на ранних стадиях экспериментального алкогольного панкреатита у собак, позволяет объяснить механизм развития кальцифицирующего ХП (в частности, связанного с алкоголизмом). Неизвестно, предшествует ли избыточная экзокринная секреция кальция заболеванию.

Лактоферрин

В противовес литостатиновой теории было предположено, что если причина формирования белковых пробок — преципитация белка, зависящая от его концентрации в панкреатическом соке, то можно определить высокое содержание некоторых протеинов. Так, при анализе панкреатического сока у больных с ХП была обнаружена большая концентрация железо-связывающего белка — лактоферрин, Было высказано предположение, что лактоферрин может играть роль в формировании белковых пробок, что связано с его способностью потенцировать агрегацию крупных ацидофильных белков (например, альбумина).

Существует мнение, что повышение содержания лактоферрина в панкреатическом соке характерно только для больных с панкреатолитиазом, поскольку при других заболеваниях ПЖ не обнаруживают высокую концентрацию лактоферрина в панкреатическом соке. Считают, что секреция лактоферрина не коррелирует ни с потреблением алкоголя, ни с экзокринной недостаточностью ПЖ, также как до сих пор неизвестно, предшествует ли болезни повышение его концентрации в панкреатическом соке или это её следствие.

Литостатин, трипсин и другие белки панкреатического сока

Широкий диапазон содержания в конкрементах литостатина (0,01-85% общего количества белка) наводит на мысль, что механизмы камнеобразования могут быть многофакторными, а белковые компоненты конкрементов — весьма разнообразными. Другими словами, литостатин — далеко не единственный белок, вовлечённый в формирование конкрементов. Интересно, что при отсутствии литостатина в конкрементах в них отмечают высокое содержание лактоферрина.

Инфекционные факторы

В панкреатических конкрементах были обнаружены жизнеспособные бактерии, возможно, влияющие на развитие калькулёза протоковой системы. В других исследованиях у больных с ХП была определена антибактериальная активность панкреатического сока, что предполагает наличие эндогенного защитного антибактериального механизма и косвенно подтверждает возможность участия инфекционных агентов в камнеобразовании.

Изменения протокового эпителия

У больных с панкреатолитиазом отмечены качественные и количественные изменения продукции гликопротеинов дуктулоцитами. Усиленный синтез нейтральных гликопротеинов, утрата способности секретировать сиалогликопротеины приводит к изменению физико-химических свойств слизи — увеличению вязкости, нестойкости буферных систем слизи и, в результате, к метаболическому обызвествлению с образованием камней в протоках. Кроме того, подобные изменения вызывают снижение протективных свойств слизи. Эта концепция, безусловно, интересна, но всё же не ясно, насколько первичны обнаруженные изменения в отношении внутртипротокового образования конкрементов.

Нарушения в системе перекисного окисления липидов и синтез оксида азота

Модификация атьбумина и его спонтанный гидролиз в панкреатическом соке происходит при добавлении в него продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это даёт основания говорить об индуцирующей (промотирующей) роли ПОЛ и его продуктов в спонтанном гидролизе панкреатических белков (включая литостатин и образование нерастворимых протеиново-кальциевых преципитатов).

Прямое влияние свободных радикалов кислорода на динамику морфологических изменений в ПЖ in vivo изучено в единичных экспериментальных исследованиях. В одной из недавних публикаций были представлены результаты изучения эффектов пероксида водорода на изменение проходимости ГПП и динамику морфологических изменений ПЖ у кошек. Интрадуктальное введение пероксида водорода вызывало ОП с типичными гистологическими изменениями в паренхиме ПЖ. В то же время при внутривенном введении Н202 не отмечено достоверных гистологических изменений ПЖ.

Существуют данные, что при неосложнённом течении ХП антиоксидантная система сбалансирована, в то время как при развитии кист, кальцификации ПЖ и псевдотуморозных формах ХП обнаруживают дисбаланс антиоксидантной системы, зависящий от тяжести и длительности заболевания. Нормализацию состояния ПОЛ у пациентов с болевой формой ХП не наблюдают даже после достижения ремиссии. У больных с неосложнённым ХП и рецидивирующим ОП отмечены существенно более низкие плазменные концентрации селена, витамина А, Е, Р-каротина, ксантина, в-криптоксантина и ликопена по сравнению со здоровыми лицами.

Таким образом, о сбалансированности антиоксидантной системы даже при неосложнённом течении ХП говорить не приходится. Кроме того, определено, что нет существенных различий между профилями антиоксидантов у больных с алкогольным ХП, идиопатическим ХП и рецидивирующим ОП. Это наблюдение подчёркивает общность этого патогенетического механизма дтя всех форм панкреатитов.

Интенсификация ПОЛ при ХП поддерживает локальный воспалительный процесс, способствует нарушению микроциркуляции и обменных процессов в ПЖ, угнетению тканевого дыхания, что, в свою очередь, приводит к дегенерации ткани органа.

Оксид азота (N0) — двухатомная свободнорадикальная молекула, отсутствие заряда и малые размеры которой обеспечивают липофильность и высокую способность к проникновению через мембраны клеток и клеточных структур.

Среднее время жизни в биологических тканях — 5,6 с. Наличие одного электрона с неспаренным спином придаёт молекуле NO высокую реакционную способность и увеличивает спектр биологического действия. Обнаружено цитотоксическое действие N0. Существуют данные, что при синтезе оксида азота в условиях воспаления, это соединение индуцирует вазодилатацию, локальное поражение паренхимы органа, подверженного воспалению, и его ишемию. Эффекты, вызываемые NO, играют важную роль в механизмах развития ОП и ХП.

Нарушения микроциркуляции и гемостаза

Нарушения микроциркуляции в ПЖ сопровождают большинство этиологических форм панкреатитов и служат одним из патогенетических звеньев ХП. Их считают ведущими при ишемическом панкреатите и панкреатитах, возникающих на фоне системных заболеваний соединительной ткани и васкулитов. Патогенетическое значение нарушений микроциркуляции вряд ли оспоримо, поскольку нарушения терминального кровообращения в ПЖ отрицательно сказываются на состоянии её экзокринной и эндокринной функции.

По данным допплерометрии, у больных с ХП отмечены нарушения кровотока, наиболее выраженные в головке ПЖ. Обострение ХП характеризуется пре- и постпрандиальной недостаточностью спланхнического кровотока. По данным морфологического исследования резецированных участков ПЖ установлено, что наиболее распространённые изменения внутриорганных артериальных стволов ПЖ — гипертрофия мышечного слоя, гиперэластоз, дистонические изменения артерий среднего и малого калибра. Эти изменения наблюдают в 30% случаев, что позволяет сделать вывод о существенных, возможно первичных нарушениях кровоснабжения ПЖ при обострении ХП.

В период обострения ХП повышается свёртывающая активность крови и одновременно снижается фибринолитическая активность. Увеличивается агрегация тромбоцитов, нарушаются реологические свойства крови, её вязкость, изменяются физико-химические свойства эритроцитов.

Иммунные нарушения

В настоящее время существует значительное количество научных работ, демонстрирующих значительные нарушения в клеточном и гуморальном звене иммунитета при ХП. В большинстве исследований клеточного иммунитета при ХП отмечено снижение содержания Т-лимфоцитов. При переходе в ремиссию количество Т-лимфоцитов возрастает, но остаётся достоверно сниженным. При обострении ХП уменьшается количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а также изменяется соотношение между ними. Некоторые авторы на основании соотношения хелперы/супрессоры выделяют группы больных ХП с аутоиммунным компонентом (хелперы/супрессоры < 1,5) и с иммунодефицитом (хелперы/супрессоры >5,0).

Наиболее изучены клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ при ХП. Более чем у половины больных ХП отмечают положительную реакцию бластформации лимфоцитов на ткань ПЖ. Не существует единою мнения относительно выраженности клеточных иммунологических реакций к ткани ПЖ в стадии обострения и ремиссии. Ряд исследователей отмечают их усиление в стадии обострения, в то время как существуют данные об их повышении в стадии ремиссии ХП.

Есть мнение, что клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ обнаруживают у больных с ХП с одинаковой частотой (и в стадии ремиссии, и в стадии обострения заболевания). У больных с ХП отмечена положительная реакция торможения миграции лейкоцитов с антигеном из ткани ПЖ; обнаружена клеточная сенсибилизация к трипсину и инсулину с наибольшими изменениями в период обострения. Таким образом, вполне обоснованным выглядит мнение о ведущей роли клеточного звена иммунитета в хронизации и прогрессировании ХП, в то время как при ОП, преимущественно отмечают изменения гуморального иммунитета.

Литературные данные о содержании в крови основных классов иммуноглобулинов при ХП крайне разноречивы и, вероятно, их изолированное определение не имеет самостоятельного диагностического значения. Важное звено воспаления — активация компонентов системы комплемента, способных демонстрировать хемотаксическую активность, вызывать лизис клеток, участвовать в развёртывании иммунологических реакций. При обострении ХП отмечено снижение комплементарной активности, что можно объяснить наличием противопанкреатических антител и участием их в иммунных реакциях с потреблением комплемента. Снижение активности компонентов системы комплемента сохраняется и в стадии ремиссии ХП. Этот эффект объясняют образованием иммунных комплексов с антителами к трипсину, инсулину и антигену из тканей ПЖ.

Местный иммунитет при ХП изучен недостаточно. Это связано с трудностями биопсии органа и протеолизом иммуноглобулинов ферментами в полученном для исследования панкреатическом секрете. Результаты определения концентрации иммуноглобулинов в панкреатическом соке также неоднозначны, как и при их определении в крови. С одной стороны, есть указания на практически полное отсутствие в панкреатическом соке секреторного IgA. С другой стороны, учитывая существенное его повышение при обострении ХП, предлагают использование этого показателя в качестве диагностического критерия.

Существуют данные, что среди больных с ХП обнаруживают существенные изменения в частоте распределения антигенов системы HLA по сравнению со здоровыми людьми, что, вероятно, обусловливает степень выраженности гуморальных иммунных реакций.

Цитокины

Провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в патогенезе острого и хронического панкреатита. Известна важная роль цитокинов в формировании фиброза ПЖ, панкреонекроза, а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности (частая причина смерти при ОП).

Даже при умеренном панкреатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов. В настоящее время доказано, что дисбалане про- и противовоспалительных цитокинов в пользу первых потенцирует воспалительный процесс (в том числе и при панкреатитах). Нарушение продукции цитокинов может служить одним из звеньев патогенеза ХП в связи с потенцированием фиброгенеза некоторыми из них.

Апоптоз

Существенное значение в патогенезе панкреатитов играет апоптоз ацинарных клеток, замыкающий патогенетическую цепь и ускоряющий процессы фиброгенеза в ПЖ. Апоптоз — генетически запрограммированная гибель клеток живого организма, сопровождаемая характерными цитологическими признаками и молекулярно-генетической перестройкой.

Его вызывают различные повреждающие факторы: вирусные, токсические (в том числе, липополисахарид грамотрицательных бактерий), лекарственные, нарушения кровоснабжения и др. Эффектами апоптоза может быть оксидативный стресс, активация протеаз, дисрегуляция обмена кальция. Отсюда понятно, что при чрезмерном усилении апоптоза (при ОП важную роль в этом играет бактериальный липополисахарид) развивается некроз, т.е. усугубляется аутолиз ПЖ. При ослаблении апоптоза усиливается пролиферация генетически повреждённых клеток, что приводит к гиперплазии и опухолевой трансформации.

Регулирует апоптоз ген р53, а ингибируют гены bс12, c-fos, c-myc. При длительном воспалении (особенно вирусном) происходят мутации этих генов: р53 начинает ингибировать апоптоз, а bс12 усиливает своё влияние через эпидермальный, тромбоцитарный, а- и в-трансформирующие факторы роста. В результате извращается регенерация, усиленно пролиферируют генетические изменённые клетки, удлиняется продолжительность жизни клеток и увеличивается вероятность возникновения в них изменений. Всё это способствует преднеопластической, а затем и неопластической пролиферации.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Опубликовал Константин Моканов