Патогенетические факторы развития острого панкреатита

Панкреатит
представляет собой тяжелое заболевание
поджелудочной железы, в основе которого
лежит внутриорганная активация
продуцируемых железой пищеварительных
ферментов и выраженное в различной
степени ферментативное повреждение
ткани (панкреонекроз), с последующим
развитием фиброза, нередко распространяющееся
на окружающие ткани (парапанкреофиброз),
а также осложняемое вторичной инфекцией.
Клинически панкреатит может протекать
в острой и хронической формах, нередко
тесно связанных между собой.

Этиология.

Этиологией
возникновения хронического панкреатита
являются:

1.
Алкоголь, раздражая слизистую оболочку
12 п.к„ не только усиливает продукцию
секретина, панкреозимина, гистамина,
гастрина, а, следовательно, и внешнюю
секрецию ПЖ, но и вызывает рефлекторный
спазм сфинктера Одди, приводящий к
внутрипротоковой гипертензии. Длительное
употребление алкоголя сопровождается
дуоденитом с нарастающей атонией
сфинктера, что приводит к
дуоденопанкреатическому и
билиарнопанкреатическому рефлюксу,
особенно во время рвоты. Имеет значение
и белково-витаминная недостаточность
свойственная хроническому алкоголизму.
Некоторые авторы полагают, что алкоголь
может оказывать и прямое токсическое
воздействие на паренхиму ПЖ. Кроме того,
имеются данные, что хроническая
алкогольная интоксикация изменяет
состав панкреатического сока за счет
увеличения количества белка, лактоферрина
и снижения бикарбонатов и ингибиторов
протеаз, что способствует образованию
конкрементов.

2.
Заболевания желчного пузыря и
желчевыводящих путей, при доминировании
желчнокаменной болезни, включая и
состояние после холецистэктомии.
Сопровождающий эти заболевания
воспалительно-склеротический процесс
в дистальных отделах желчевыводящих
путей приводит к стенозу, либо
недостаточности сфинктера Одди. Спазм
или стеноз сфинктера приводят к
гипертензии в протоковой системе ПЖ и,
как следствие, выходу компонентов
панкреатического сока в паренхиму с
развитием в ней воспалительных и
склеротических изменений. Рефлюкс желчи
при этом не имеет решающего значения,
так как ХП развивается и при раздельном
впадении холедоха и вирсунгиева протока
в 12 п.к. Слизистая оболочка панкреатических
протоков в норме резистентна к действию
желчи, и только при длительной инкубации
желчи в смеси с панкреатическим секретом
или культурой бактерий желчь при­обретает
повреждающее действие на ПЖ. В случае
недостаточности большого дуоденального
соска происходит рефлюкс кишечного
содержимого в протоки ПЖ с активацией
протеолитических ферментов, что в
сочетании с гипертензией и оказы­вает
повреждающее воздействие на паренхиму
органа.

3. Травма ПЖ, в том
числе интраоперационная, В развитии
послеоперационного панкреатита имеет
значение не только прямое воздействие
на ткань железы и ее про­токи, но и
деваскуляризация ПЖ,

4.
Заболевания желудочно-кишечного тракта,
особенно 12 п.к.: отек в области Фатерова
соска, затрудняющий отток панкреатического
секрета, дуоденостаз, со­провождающийся
дуоденопанкреатическим рефлюксом;
дивертикулы 12 п.к., кото­рые могут
приводить либо к сдавлению протоков с
последующей гипертензией, ли­бо, в
случае открытия протока в дивертикул-
к дуоденопанкреатическому рефлюксу.
Дуоденит не только поддерживает
воспаление Фатерова соска, но и вызывает
секреторную дисфункцию ПЖ вследствие
нарушения продукции полипептидных
гормо­нов ЖКТ. Пенетрация язвы 12 п.к.
или желудка в ПЖ чаще приводит к очаговому
воспалительному процессу, а в ряде
случаев — к типичному хроническому
рецидивирующему панкреатиту.

5.
Одностороннее питание углеводной и
жирной пищей при недостатке белков
ведет к резкой стимуляции внешней
секреции с последующим срывом
регенератор­ных процессов в ПЖ.
Особенно большое значение имеет прием
алкоголя с жирной пищей.

6.
Эндокринопатии и нарушения обмена
веществ:


гиперпаратиреоз, который ведет к
гиперкальцисмии и кальцификации ПЖ
/кальций способствует переходу
трипсиногена в трипсин в протоках ПЖ


гиперлипидемия, которая ведет к жировой
инфильтрации клеток ПЖ, повреждению
сосудистой стенки, образованию тромбов,
микроэмболии сосудов;

7.
Аллергические факторы. В крови ряда
больных обнаруживаются антитела к ПЖ;
в некоторых случаях отмечается выраженная
эозинофилия (до 30-40% и более). В литературе
описаны случаи появления болевых кризов
при употреблении клубники, и развития
ХП на фоне бронхиальной астмы.

8.
Наследственные факторы. Так известно,
что у детей, родители которых страдают
ХП, повышена вероятность его развития
по аутосомно-доминантному типу.
Подчеркивается более частая встречаемость
ХП у лиц с 0(1) группой крови. В некоторых
случаях это бывает причиной так называемых
ювенильных панкреатитов.

9.
Пороки развития панкреобилиодуоденапьной
зоны: кольцевидная ПЖ, сопровождающаяся
дуоденостазом; добавочная ПЖ с различными
вариантами хода протоков, не обеспечивающими
отток секрета; энтерогенные кисты ПЖ.

10.
Лекарственные препараты: стероидные
гормоны, эстрогены, сульфаниламиды,
метилдофа, тетрациклин, сульфасалазин,
метронидазол, ряд нестероидных
противовоспалительных средств,
иммунодепрессанты, антикоагулянты,
ингибиторы холинэстеразы и другие.

11.
Неспецифический язвенный колит, болезнь
Крона, гемохроматоэ и ряд других
заболеваний, сопровождающихся
склеротическими изменениями в ПЖ без
клинической манифестации, что можно
рассматривать как неспецифическую
тканевую реакцию на токсические или
циркуляторные воздействия. В эту же
группу, вероятно, следует отнести фиброз
ПЖ при циррозах печени.

12.
Инфекционные и паразитарные болезни:
эпидемический паротит, вирусный гепатит,
инфекционный мононуклеоз, брюшной тиф,
туберкулез, сифилис, кишечные инфекции,
амебиаз и т.д., сопровождающиеся межуточным
воспалением ПЖ с последующим ее склерозом.

Патогенез.
Можно считать общепризнанным, что в
основе патогенеза панкреатита у
подавляющего большинства больных лежит
повреждение ткани железы ею же
продуцируемыми пищеварительными
ферментами. В норме эти ферменты
выделяются в неактивном состоянии
(кроме амилазы и некоторых фракций
липазы) и становятся активными лишь
после попадания в двенадцатиперстную
кишку. Большинство современных авторов
выделяют три главных патогенетических
фактора, способствующих аутоагрессии
ферментов в секретирующем их органе:

1)
затруднение оттока секрета железы в
двенадцатиперстную кишку и внутрипротоковая
гипертензия;

2)
ненормально высокие объем и ферментативная
активность сока поджелудочной железы;

3) рефлюкс в
протоковую систему поджелудочной железы
содержимого двенадцатиперстной кишки
и желчи.

Механизмы
патологической внутриорганной активации
ферментов и повреждения ткани железы
различаются в зависимости от причины
панкреатита. Так известно, что алкоголь,
особенно в больших дозах, рефлекторным
и гуморальным путем резко повышает
объем и активность панкреатического
сока. К этому д­бавляется стимулирующее
действие алиментарного фактора, поскольку
алкоголики питаются нерегулярно, не
столько едят, сколько закусывают,
принимая много жирной и острой пищи.
Кроме того, алкоголь способствует спазму
сфинктера печеночно-панкреатической
ампулы (сфинктера Одди), вызывает
повышение вязкости панкреатического
секрета, образование в нем белковых
преципитатов, в дальнейшем трансформирующихся
в конкременты, характерные для хронической
формы заболевания. Все это затрудняет
отток секрета и ведет к внутрипротоковой
гипертензии, которая при уровне,
превышающем 35-40 см вод. ст., способна
обусловить повреждение клеток эпителия
протоков и ацинусов и освобождение
цитокиназ, запускающих механизм активации
ферментов. Спазм сфинктера Одди, возможно,
ведет к желчно-панкреатическому рефлюксу
и внутрипротоковой активации ферментов
за счет желчных кислот. Не исключают
также и прямое повреждающее действие
высоких концентраций алкоголя в крови
на железистые клетки.

Читайте также:  Пожелтение глаз при панкреатите

При
панкреатите, связанном с заболеваниями
желчных путей, главным патогенетическим
фактором является нарушение оттока
панкреатического сока в двенадцатиперстную
кишку, что свя­зано, прежде всего, с
наличием упоминавшегося «общего канала»,
то есть печеночно-панкреатической
(фатеровой) ампулы, через которую отходят
желчные конкременты и куда обычно
впадает главный панкреатический проток.
Известно, что при раздельном впадении
желчного и панкреатических протоков,
а также при отдельном впадении в
двенадцатиперстную кишку добавочного
протока, сообщающегося с главным протоком
поджелудочной железы, билиарный
панкреатит не развивается.

Проходя
через фатерову ампулу, желчные конкременты
временно задерживаются в ней, вызывая
спазм сфинктера Одди и преходящую
протоковую гипертензию, обусловливающую
ферментативное повреждение ткани железы
и, возможно, приступ острого панкреатита,
в ряде случаев протекающий малосимптомно
или же маскирующийся приступом желчной
колики. Повторное «проталкивание»
желчных камней через ампулу за счет
высокого панкреатического и билиарного
давления может привести к травме
слизистой дуоденального сосочка и
стенозирующему панпиллиту, все более
затрудняющему пассаж желчи и
панкреатического сока, а также и повторное
отхождение камней. Иногда наступает
стойкое ущемление желчного конкремента
в ампуле, ведущее к обтурациониой желтухе
и тяжелому панкреонекрозу.

Самостоятельную
роль в патогенезе панкреатита могут
играть также заболевания двенадцатиперстной
кишки, связанные с дуоденостазом и
гипертензией в ее просвете и способствующие
рефлюксу дуоденального содержимого в
панкреатический проток (в том числе
«синдром приводящей петли» после
резекции желудка по типу Бильрот П).
Некоторые авторы указывают и на значение
дивертикулов двенадцатиперстной кишки,
в особенности перипапиллярных, которые
могут обусловливать как спазм, так и
(редко) атонию сфинктера Одди.

Травматический
панкреатит может быть связан как с
прямым, так и с опосредованным воздействием
на поджелудочную железу. При прямой
травме к внутриорганной активации
ферментов ведет механическое повреждение
железы с выделением из омертвевающих
клеток уже упоминавшихся активаторов
(цитокиназ) и последующим развитием в
дополнение к травматическому еще и
ферментативного панкреонекроза. При
эндоскопических вмешательствах на
большом дуоденальном сосочке (РХПГ,
ЭПСТ) часто травмируется слизистая
оболочка фатеровой ампулы и терминального
отдела главного панкреатического
протока. В результате травмы кровоизлияний
и реактивного отека может затрудняться
отток панкреатического секрета и
развиваться протоковая гипертензия.Стенки
протока могут повреждаться и от
избыточного давления при введении
контрастного вещества при РХПГ.

При
опосредованном воздействии случайных
и операционных травм на поджелудочную
железу (травматический шок, кровопотеря,
кардиохирургические вмешательства с
длительной пер­фузией) повреждение
железистой ткани с высвобождением
активирующих клеточных факторов связано
в основном с микроциркуляторными
расстройствами и соответствующей
гипоксией.

Следует
обратить внимание на еще один важный
аспект патогенеза хронического
панкреатита, недостаточно освещаемый
в литературе. По представлениям
большинства клиницистов панкреонекроз
считается определяющей особенностью
наиболее тяжелых форм острого
деструктивного панкреатита. Однако
повреждение и гибель (омертвение, некроз)
ткани поджелудочной железы под
воздействием внутриорганной активации
и аутоагрессии пищеварительных ферментов
определяет возникновение и течение
любых, в том числе и хронических, форм
рассматриваемого заболевания.

При
хроническом панкреатите, не являющемся
следствием острого, также имеет место
ферментативное повреждение, некробиоз,
некроз и аутолиз панкреатоцитов,
происходящие как постепенно, под влиянием
длительно действующего фактора, так и
остро скачкообразно в период обострений
хронического процесса.

Патологическая
анатомия.

В процессе развития панкреатита в ткани
поджелудочной железы происходит
разрастание соединительной ткани, в
результате чего развивается фиброз и
склероз. В дальнейшем развиваются
обызвествление, нарушение проходимости
панкреатических протоков..

Соседние файлы в предмете Хирургия

  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #
  • #

Источник

В большинстве рассмотренных выше теорий важнейшая роль отведена нарушениям в системе перекисного окисления липидов, иммунным и микроциркуляторным изменениям, неспецифическим для всех форм панкреатитов. Действительно, если рассматривать ХП как хронический воспалительный процесс, то он должен сопровождаться нарушением деятельности основополагающих гомеостатических систем организма. Говоря о ХП, следует в первую очередь упомянуть систему микроциркуляции, антиоксидантную и иммунную систему, включая функционирование цитокиновой сети.

Кальцификация и панкреатолитиаз

Панкреатолитиаз и кальцификацию паренхимы ПЖ наблюдают практически при всех этиологических вариантах развития ХП, за исключением аутоиммунного ХП. Необходимо различать панкреатолитиаз (образование конкрементов протоков) и кальцификацию (calcificatio pancreatica). В последнем случае катьцификаты локализованы непосредственно в ткани ПЖ. Чаще кальцификация сочетается с панкреатолитиазом, реже эти состояния изолированы. При наличии конкрементов в протоках принято говорить об обструктивном ХП, обусловленном панкреатолитиазом, при катьцификатах паренхимы ПЖ — о кальцифицирующем панкреатите.

До настоящего времени не вполне доказана однородность группы панкреатитов, протекающих с панкреатолитиазом и кальпификацией. Н. Sarles в 1991 г высказано предположение о существовании двух разновидностей заболевания, сопровождающегося образованием камней в ПЖ. Первая разновидность характеризуется наличием камней правильной формы с высокой степенью кальцификации и имеет чёткую связь с употреблением ачкоголя или недостаточным (неполноценным) питанием.

Для второй разновидности характерно наличие мелких нерастворимых протеиновых пробок со слабой степенью кальцификации. Такие микролиты чаще всего рентгенонегативиы. Их образование не связывают со злоупотреблением алкоголем и неполноценным питанием, считают врождённым. Открытия последних лет, в частности расшифровка патогенеза НП, выделение в отдельную форму тропического панкреатита и анализ морфологических и клинических особенностей заболевания, не укладываются в более ранние представления Н. Sarles.

Патогенез этих форм панкреатитов различен, но их многие механизмы тесно переплетаются.

Кальцификация. Кальцифицирующий ХП обычно возникает вследствие очагового панкреонекроза с отложением кальция в местах предшествующего некроза. Это происходит вследствие того, что под действием липазы в очагах жирового некроза нейтральный жир расщепляется до жирных кислот и глицерина, а затем кальций секрета ПЖ образует нерастворимые соли жирных кислот, которые и осаждаются в месте некроза.

Второй возможный механизм кальцификации предложен в рамках изложенной выше теории малых протоков Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза), когда преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках приводит к их обструкции и прогрессирующему фиброзу ацинуса. Как известно, в условиях обструкции значительно облегчается выпадение солей кальция, которые в результате локализуются в зонах фиброза, отдельно от протоковой системы ПЖ.

Читайте также:  Можно ли при панкреатите есть вареники с капустой

После открытия литостатина стали считать, что именно этот белок в условиях блока мелких протоков, связываясь с кристаллами кальция, приводит к кальцификации. Однако данные о том, что протеиновые бляшки (пробки) преимущественно состоят из десквамированного эпителия (а не из протеинов), а в центре образовавшихся панкреатических камней часто отсутствует кальций, отчасти опровергают эту теорию.

Панкреатолитиаз. Механизм камнеобразования до сих пор полностью не ясен. Основные положения теории развития панкреатолитиаза сводятся к трём моментам: гиперсекреции кальция и лактоферрина, функциональной роли литостатина. Действительно, несмотря на прогрессирующее уменьшение экзокринной секреции бикарбонатов и ферментов ПЖ при ХП, обнаруживают увеличение секреции кальция и лактоферрина.

Гиперсекреция кальция

При ХП повышена базальная секреция кальция, его секреция в ответ на перфузию кишечника изотоническим раствором хлорида натрия и внутривенное введение холецистокинина. Повышение секреции кальция у больных с ХП не зависит от его концентрации в сыворотке крови, этиологии панкреатита, предшествующей холецистэктомии и наличия или отсутствия рентгенологически определяемых кальцификатов. В то же время при раке ПЖ секреция кальция снижена.

Следовательно, её увеличение — не общий симптом различных заболеваний поджелудочной железы, а признак, характерный лишь для ХП. Интересен тот факт, что количество кальция и белка в панкреатическом секрете увеличивается уже на ранней стадии хронического алкогольного панкреатита (до образования кальцификатов).

Повышенное содержание кальция в секрете ПЖ способствует ускорению активации трипсиногена, а его соли могут осаждаться в щелочной среде, физиологической для панкреатических протоков. Активация трипсиногена внутри железы в сочетании с обструкцией её протоков кальциево-белковыми микропреципитатами, образующимися на ранних стадиях экспериментального алкогольного панкреатита у собак, позволяет объяснить механизм развития кальцифицирующего ХП (в частности, связанного с алкоголизмом). Неизвестно, предшествует ли избыточная экзокринная секреция кальция заболеванию.

Лактоферрин

В противовес литостатиновой теории было предположено, что если причина формирования белковых пробок — преципитация белка, зависящая от его концентрации в панкреатическом соке, то можно определить высокое содержание некоторых протеинов. Так, при анализе панкреатического сока у больных с ХП была обнаружена большая концентрация железо-связывающего белка — лактоферрин, Было высказано предположение, что лактоферрин может играть роль в формировании белковых пробок, что связано с его способностью потенцировать агрегацию крупных ацидофильных белков (например, альбумина).

Существует мнение, что повышение содержания лактоферрина в панкреатическом соке характерно только для больных с панкреатолитиазом, поскольку при других заболеваниях ПЖ не обнаруживают высокую концентрацию лактоферрина в панкреатическом соке. Считают, что секреция лактоферрина не коррелирует ни с потреблением алкоголя, ни с экзокринной недостаточностью ПЖ, также как до сих пор неизвестно, предшествует ли болезни повышение его концентрации в панкреатическом соке или это её следствие.

Литостатин, трипсин и другие белки панкреатического сока

Широкий диапазон содержания в конкрементах литостатина (0,01-85% общего количества белка) наводит на мысль, что механизмы камнеобразования могут быть многофакторными, а белковые компоненты конкрементов — весьма разнообразными. Другими словами, литостатин — далеко не единственный белок, вовлечённый в формирование конкрементов. Интересно, что при отсутствии литостатина в конкрементах в них отмечают высокое содержание лактоферрина.

Инфекционные факторы

В панкреатических конкрементах были обнаружены жизнеспособные бактерии, возможно, влияющие на развитие калькулёза протоковой системы. В других исследованиях у больных с ХП была определена антибактериальная активность панкреатического сока, что предполагает наличие эндогенного защитного антибактериального механизма и косвенно подтверждает возможность участия инфекционных агентов в камнеобразовании.

Изменения протокового эпителия

У больных с панкреатолитиазом отмечены качественные и количественные изменения продукции гликопротеинов дуктулоцитами. Усиленный синтез нейтральных гликопротеинов, утрата способности секретировать сиалогликопротеины приводит к изменению физико-химических свойств слизи — увеличению вязкости, нестойкости буферных систем слизи и, в результате, к метаболическому обызвествлению с образованием камней в протоках. Кроме того, подобные изменения вызывают снижение протективных свойств слизи. Эта концепция, безусловно, интересна, но всё же не ясно, насколько первичны обнаруженные изменения в отношении внутртипротокового образования конкрементов.

Нарушения в системе перекисного окисления липидов и синтез оксида азота

Модификация атьбумина и его спонтанный гидролиз в панкреатическом соке происходит при добавлении в него продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Это даёт основания говорить об индуцирующей (промотирующей) роли ПОЛ и его продуктов в спонтанном гидролизе панкреатических белков (включая литостатин и образование нерастворимых протеиново-кальциевых преципитатов).

Прямое влияние свободных радикалов кислорода на динамику морфологических изменений в ПЖ in vivo изучено в единичных экспериментальных исследованиях. В одной из недавних публикаций были представлены результаты изучения эффектов пероксида водорода на изменение проходимости ГПП и динамику морфологических изменений ПЖ у кошек. Интрадуктальное введение пероксида водорода вызывало ОП с типичными гистологическими изменениями в паренхиме ПЖ. В то же время при внутривенном введении Н202 не отмечено достоверных гистологических изменений ПЖ.

Существуют данные, что при неосложнённом течении ХП антиоксидантная система сбалансирована, в то время как при развитии кист, кальцификации ПЖ и псевдотуморозных формах ХП обнаруживают дисбаланс антиоксидантной системы, зависящий от тяжести и длительности заболевания. Нормализацию состояния ПОЛ у пациентов с болевой формой ХП не наблюдают даже после достижения ремиссии. У больных с неосложнённым ХП и рецидивирующим ОП отмечены существенно более низкие плазменные концентрации селена, витамина А, Е, Р-каротина, ксантина, в-криптоксантина и ликопена по сравнению со здоровыми лицами.

Таким образом, о сбалансированности антиоксидантной системы даже при неосложнённом течении ХП говорить не приходится. Кроме того, определено, что нет существенных различий между профилями антиоксидантов у больных с алкогольным ХП, идиопатическим ХП и рецидивирующим ОП. Это наблюдение подчёркивает общность этого патогенетического механизма дтя всех форм панкреатитов.

Интенсификация ПОЛ при ХП поддерживает локальный воспалительный процесс, способствует нарушению микроциркуляции и обменных процессов в ПЖ, угнетению тканевого дыхания, что, в свою очередь, приводит к дегенерации ткани органа.

Оксид азота (N0) — двухатомная свободнорадикальная молекула, отсутствие заряда и малые размеры которой обеспечивают липофильность и высокую способность к проникновению через мембраны клеток и клеточных структур.

Среднее время жизни в биологических тканях — 5,6 с. Наличие одного электрона с неспаренным спином придаёт молекуле NO высокую реакционную способность и увеличивает спектр биологического действия. Обнаружено цитотоксическое действие N0. Существуют данные, что при синтезе оксида азота в условиях воспаления, это соединение индуцирует вазодилатацию, локальное поражение паренхимы органа, подверженного воспалению, и его ишемию. Эффекты, вызываемые NO, играют важную роль в механизмах развития ОП и ХП.

Читайте также:  Уход за больными хронический панкреатит

Нарушения микроциркуляции и гемостаза

Нарушения микроциркуляции в ПЖ сопровождают большинство этиологических форм панкреатитов и служат одним из патогенетических звеньев ХП. Их считают ведущими при ишемическом панкреатите и панкреатитах, возникающих на фоне системных заболеваний соединительной ткани и васкулитов. Патогенетическое значение нарушений микроциркуляции вряд ли оспоримо, поскольку нарушения терминального кровообращения в ПЖ отрицательно сказываются на состоянии её экзокринной и эндокринной функции.

По данным допплерометрии, у больных с ХП отмечены нарушения кровотока, наиболее выраженные в головке ПЖ. Обострение ХП характеризуется пре- и постпрандиальной недостаточностью спланхнического кровотока. По данным морфологического исследования резецированных участков ПЖ установлено, что наиболее распространённые изменения внутриорганных артериальных стволов ПЖ — гипертрофия мышечного слоя, гиперэластоз, дистонические изменения артерий среднего и малого калибра. Эти изменения наблюдают в 30% случаев, что позволяет сделать вывод о существенных, возможно первичных нарушениях кровоснабжения ПЖ при обострении ХП.

В период обострения ХП повышается свёртывающая активность крови и одновременно снижается фибринолитическая активность. Увеличивается агрегация тромбоцитов, нарушаются реологические свойства крови, её вязкость, изменяются физико-химические свойства эритроцитов.

Иммунные нарушения

В настоящее время существует значительное количество научных работ, демонстрирующих значительные нарушения в клеточном и гуморальном звене иммунитета при ХП. В большинстве исследований клеточного иммунитета при ХП отмечено снижение содержания Т-лимфоцитов. При переходе в ремиссию количество Т-лимфоцитов возрастает, но остаётся достоверно сниженным. При обострении ХП уменьшается количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а также изменяется соотношение между ними. Некоторые авторы на основании соотношения хелперы/супрессоры выделяют группы больных ХП с аутоиммунным компонентом (хелперы/супрессоры < 1,5) и с иммунодефицитом (хелперы/супрессоры >5,0).

Наиболее изучены клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ при ХП. Более чем у половины больных ХП отмечают положительную реакцию бластформации лимфоцитов на ткань ПЖ. Не существует единою мнения относительно выраженности клеточных иммунологических реакций к ткани ПЖ в стадии обострения и ремиссии. Ряд исследователей отмечают их усиление в стадии обострения, в то время как существуют данные об их повышении в стадии ремиссии ХП.

Есть мнение, что клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ обнаруживают у больных с ХП с одинаковой частотой (и в стадии ремиссии, и в стадии обострения заболевания). У больных с ХП отмечена положительная реакция торможения миграции лейкоцитов с антигеном из ткани ПЖ; обнаружена клеточная сенсибилизация к трипсину и инсулину с наибольшими изменениями в период обострения. Таким образом, вполне обоснованным выглядит мнение о ведущей роли клеточного звена иммунитета в хронизации и прогрессировании ХП, в то время как при ОП, преимущественно отмечают изменения гуморального иммунитета.

Литературные данные о содержании в крови основных классов иммуноглобулинов при ХП крайне разноречивы и, вероятно, их изолированное определение не имеет самостоятельного диагностического значения. Важное звено воспаления — активация компонентов системы комплемента, способных демонстрировать хемотаксическую активность, вызывать лизис клеток, участвовать в развёртывании иммунологических реакций. При обострении ХП отмечено снижение комплементарной активности, что можно объяснить наличием противопанкреатических антител и участием их в иммунных реакциях с потреблением комплемента. Снижение активности компонентов системы комплемента сохраняется и в стадии ремиссии ХП. Этот эффект объясняют образованием иммунных комплексов с антителами к трипсину, инсулину и антигену из тканей ПЖ.

Местный иммунитет при ХП изучен недостаточно. Это связано с трудностями биопсии органа и протеолизом иммуноглобулинов ферментами в полученном для исследования панкреатическом секрете. Результаты определения концентрации иммуноглобулинов в панкреатическом соке также неоднозначны, как и при их определении в крови. С одной стороны, есть указания на практически полное отсутствие в панкреатическом соке секреторного IgA. С другой стороны, учитывая существенное его повышение при обострении ХП, предлагают использование этого показателя в качестве диагностического критерия.

Существуют данные, что среди больных с ХП обнаруживают существенные изменения в частоте распределения антигенов системы HLA по сравнению со здоровыми людьми, что, вероятно, обусловливает степень выраженности гуморальных иммунных реакций.

Цитокины

Провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в патогенезе острого и хронического панкреатита. Известна важная роль цитокинов в формировании фиброза ПЖ, панкреонекроза, а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности (частая причина смерти при ОП).

Даже при умеренном панкреатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов. В настоящее время доказано, что дисбалане про- и противовоспалительных цитокинов в пользу первых потенцирует воспалительный процесс (в том числе и при панкреатитах). Нарушение продукции цитокинов может служить одним из звеньев патогенеза ХП в связи с потенцированием фиброгенеза некоторыми из них.

Апоптоз

Существенное значение в патогенезе панкреатитов играет апоптоз ацинарных клеток, замыкающий патогенетическую цепь и ускоряющий процессы фиброгенеза в ПЖ. Апоптоз — генетически запрограммированная гибель клеток живого организма, сопровождаемая характерными цитологическими признаками и молекулярно-генетической перестройкой.

Его вызывают различные повреждающие факторы: вирусные, токсические (в том числе, липополисахарид грамотрицательных бактерий), лекарственные, нарушения кровоснабжения и др. Эффектами апоптоза может быть оксидативный стресс, активация протеаз, дисрегуляция обмена кальция. Отсюда понятно, что при чрезмерном усилении апоптоза (при ОП важную роль в этом играет бактериальный липополисахарид) развивается некроз, т.е. усугубляется аутолиз ПЖ. При ослаблении апоптоза усиливается пролиферация генетически повреждённых клеток, что приводит к гиперплазии и опухолевой трансформации.

Регулирует апоптоз ген р53, а ингибируют гены bс12, c-fos, c-myc. При длительном воспалении (особенно вирусном) происходят мутации этих генов: р53 начинает ингибировать апоптоз, а bс12 усиливает своё влияние через эпидермальный, тромбоцитарный, а- и в-трансформирующие факторы роста. В результате извращается регенерация, усиленно пролиферируют генетические изменённые клетки, удлиняется продолжительность жизни клеток и увеличивается вероятность возникновения в них изменений. Всё это способствует преднеопластической, а затем и неопластической пролиферации.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Опубликовал Константин Моканов

Источник