Патогенетическая терапия при панкреатите

Патогенез острого и хронического панкреатита

В последние годы отмечается неуклонный рост числа заболеваний поджелудочной железы. Между тем этиология и патогенез острого и хронического панкреатита во многом остаются неясными. Важным патогенетическим звеном в развитии и течении как острого, так и хронического панкреатита независимо от этиологии являются окислительный стресс и возникающее в результате повреждение тканей. В крови резко повышается концентрация активных форм кислорода (АФК) и уровень перекисного окисления липидов, наблюдается истощение запасов аскорбиновой кислоты, обладающей антиоксидантным действием. Основным источником АФК в организме являются нейтрофилы. В отсутствие патологического процесса они находятся в крови в неактивном состоянии. Однако, будучи носителями готового эффекторного потенциала и обладая способностью к быстрой его реализации, эти клетки активно включаются в патогенетические механизмы воспаления. При стимуляции нейтрофилов происходит “респираторный взрыв”. Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы, увеличением потребления и окислением глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией АФК: супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и свободного кислорода. В течение секунд после активации нейтрофилов уровень продукции АФК в них увеличивается более чем в 100 раз.

Хотя локальная генерация АФК в поджелудочной железе не приводит к развитию панкреатита, она вызывает быструю гибель культуры ацинарных клеток поджелудочной железы in vitro. Следовательно, АФК не играют этиологической роли при развитии панкреатита, а являются отражением активации нейтрофилов под воздействием системы комплемента, активированного выходом таких ферментов поджелудочной железы как трипсин.

Системная активация нейтрофилов способствует прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в частности – поражению легких. Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза, а также к сосудистой проницаемости, кровоснабжения органов и тканей. С одной стороны, продуцируемые нейтрофилами АФК и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой стороны, продукты активации тромбоцитов, такие как серотонин, эпинефрин, аденозинди- и трифосфат усиливают адгезивные свойства нейтрофилов. Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК.

Помимо усиления продукции АФК при панкреатитах наблюдаются и другие проявления окислительного стресса: повышение в крови уровня малондиальдегида (как проявление увеличения активности перекисного окисления липидов), снижение содержания аскорбиновой кислоты, повышение уровня фосфолипазы А2 и эластазы сегментоядерных лейкоцитов. Активация ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы наблюдается в начальных стадиях заболевания, а затем активность их снижается.

Принципы лечения

Присутствие четко очерченного патогенетического звена в виде окислительного стресса представляет собой перспективный объект для терапевтического воздействия.

Основными принципами лечения хронических панкреатитов являются:

• Назначение диеты с обязательным исключением приема алкоголя.

• Анальгетические и нейтролептические средства.

• Спазмолитические препараты.

• Регуляторы моторики.

• Заместительная ферментная терапия.

Для обеспечения функционального покоя поджелудочной железы через воздействие на нейрогуморальные механизмы используется синтетический аналог соматостатина – октреотид.

Новые данные о роли нарушений окислительного метаболизма в патогенезе панкреатитов требуют обязательного включения в эти схемы средств коррекции окислительного метаболизма – природных и лекарственных антиоксидантов. Использование антиоксидантов существенно снижает тяжесть морфологических проявлений панкреатита, однако этот эффект проявляется лишь на ранних стадиях в фазе острого отека поджелудочной железы.

Для борьбы с проявлениями окислительного стресса больные должны получать достаточные количества аскорбиновой кислоты и a-токоферола. Кроме этого, представляется перспективным использование антиоксидантных свойств селективных блокаторов Н2–рецепторов гистамина.

Возможность использования H2–блокаторов

Известно, что высокие концентрации гистамина вызывают усиление продукции АФК в нейтрофилах за счет активации НАДН-оксидазы. В отечественной литературе отсутствуют данные об одном из важнейших свойств Н2-блокаторов – подавлять генерацию АФК в биологических системах.

По данным зарубежных публикаций, Н2-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в нейтрофилах, блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой. По своей способности блокировать активность гидроксильного радикала Н2-блокаторы в несколько раз превосходят маннитол. Н2-блокаторы обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая таким образом реологические свойства крови.

Наиболее вероятно, что этими уникальными свойствами Н2-блокаторов объясняется быстрый положительный системный эффект при лечении обострения хронического панкреатита. Одним из наиболее эффективных представителей семейства селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина третьего поколения является фамотидин. Лишенный серьезных побочных эффектов, этот препарат широко применяется при лечении язвенной болезни и хронического гастрита. При этом его лечебное действие связывают в основном с эффективным подавлением желудочной секреции. При язвенных кровотечениях с успехом используется инъекционная форма фамотидина – Квамател. Существуют одиночные сообщения об использовании фамотидина в лечении острого и хронического панкреатитов в качестве средства, способствующего оптимальному действию панкреатических ферментов в желудочно-кишечном тракте.

У больных с обострением хронического панкреатита наблюдается положительная динамика в купировании болевого синдрома после первых же инъекций фамотидина. Отмечается улучшение общего состояния больных: уменьшение головных болей, раздражительности и других проявлений астенического синдрома.

Установлено, что фамотидин в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавляет генерацию АФК в ответ на такие индукторы респираторного взрыва в нейтрофилах, как конканавалин А, формоловый эфир, хемотаксический полипептид. С уменьшением концентрации фамотидина ответ на активацию различными индукторами носит четко выраженный дозозависимый характер.

Однократная инфузия фамотидина вызывает снижение уровня генерации АФК нейтрофилами крови (см. рисунок). Аналогичные изменения наблюдались и после перорального приема фамотидина. Однако в этом случае эффект был отсрочен на несколько часов.

Все Н2-блокаторы подавляют генерацию АФК в нейтрофилах, не влияя на их хемотаксис и фагоцитоз, что весьма существенно, так как организм не остается беззащитным перед возможной инфекцией. Действие Н2-блокаторов опосредовано через мембранные структуры живых клеток. При этом наблюдается специфическое блокирование участков плазматической мембраны, воспринимающих стимулы, активирующие окислительный метаболизм в клетках, тогда как функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран при терапевтических концентрациях фамотидина практически не затрагивается.

Отмеченное нами при лечении панкреатитов купирование болевого синдрома после инфузии фамотидина вряд ли можно объяснить только лишь снижением желудочной секреции с последующим снижением протокового давления, тем более что не обнаружено четкой корреляции между уровнем протокового давления и болевым синдромом. Фактором, способным индуцировать боль, может являться периневральное воспаление в ткани поджелудочной железы с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, видимо, и служит мишенью для антиоксидантного действия Н2-блокаторов.

Заключение

Таким образом, высокая терапевтическая эффективность Н2-блокаторов при обострении хронического панкреатита обусловлена не только мягким подавлением кислой желудочной секреции, но и выраженными антиоксидантными свойствами. Этот системный эффект Н2-блокаторов наблюдается как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме. Однако внутривенное введение инъекционной формы фамотидина (Кваматела) дает существенный выигрыш во времени, что особенно важно для своевременного блокирования патогенетических механизмов прогрессирования панкреатита.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Литература

1. Григорьев П.Я. с соавт. Опыт применения Кваматела в консервативном лечении язвенных кровотечений. Хирургия. 1997; №5: 63-5

2. H.Benbarek et al. High concentrations of histamine stimulate equine polymorphonuclear neutrophils to produce reactive oxygen species. Inflamm Res. 1999; 48. № 11: 594-601

3. M.Bhatia. et al. The effects of neutrophil depletion on a completely noninvasive model of acute pancreatitis-associated lung injure. Int J Pancreatol& 1998; 24. № 2: 77-83

4. A.Carroccio. et al. Use of famotidine in sever exocrine pancreatic insufficiency with persistent maldigestion on enzymatic replacement therary. A long-term study in cystic fibrosis. Dig Dis Sci. 1992; 37. №9:1441-6

5. TL.Ching. et al. Cimetidine and other H2 receptor antagonists as powerful hydroxyl radical scavengers. Chem Biol Interact. 1993; 86. №2: 119-27

6. A.Dabrowski et al. Role of oxidative stress in the pathogenesis of caerulein-induced acute pancreatis. Eur Parmacol. 1999; 377. №1

7. JL.Frossard. et al. The role of intercellular adhesion molecule 1 and neutrophils in acute pancreatitiss-associated lung injury. Gastroenterology. 1999; 116. №3: 694-701

8. Pai C.Ganesh, Sreejayan, Rao MN Evidence for oxidant stress in chronic pancreatitis. Indian J Gastrienterol. 1999; 18. №4:156-7

9. K.Kedziora-Kornatowska. et al. Effect of the H2 histamine receptor antagonist on oxygen metabolism in some morphotic blood elements in patients with ulcer disease. Hepatogastroenterology. 1998; 45. №19: 276-80

10. K.Mikawa. et al. The effect of cimetidine, ranitidine, and famotidine on human neutrophil functions. Anesth Analg. 1999; 89. №1: 218-4

11. K.Nakamura. et al. Inhibitory effect of H2-receptor antagonists on platelet function in vitro. Hum Exp Toxicol. 1999; 18. №8: 487-92

12. K.Tsai. et al. Oxidative stress in acute pancreatitis. Gut. 1998; 42: 850

13. JM. van Zyl. et al. Anti-oxidant properties of H2-receptor antagonists. Effects on myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxyl radical generation in a ferrous-hydrogen peroxide system. J Bichem Pharmacol. 1993; 45. №12: 2389-7

14. Wereszczynska-Siemiatkowska. et al. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pacreatitis: its correlation with serum phosholipase A2 and plasma polymorphonuclear elastase in different-severty forms of human AP. Pancreas. 1998; 17. №2: 163-8

15. J.Zimmerman. H2-antagonist inhibition of human neutrophil superoxide anion synthesis. J Clin Pharmacol Ther. 1989; 45. №5: 487-94

Фамотидин –

Квамател (торговое название)

Основные задачи консервативной терапии хронического панкреатита:

• Купирование болевого синдрома

• Коррекция внешнесекреторной и эндокринной недостаточности

• Коррекция метаболических расстройств.

Уровень генерации АФК нейтрофилами крови больного с хроническим панкреатитом до (1) и после (2) инфузий фамотидина (Кваматела) при активации клеток формоловым эфиром.