Патогенетическая терапия при хроническом панкреатите

Патогенез острого и хронического панкреатита

В последние годы отмечается неуклонный рост числа заболеваний поджелудочной железы. Между тем этиология и патогенез острого и хронического панкреатита во многом остаются неясными. Важным патогенетическим звеном в развитии и течении как острого, так и хронического панкреатита независимо от этиологии являются окислительный стресс и возникающее в результате повреждение тканей. В крови резко повышается концентрация активных форм кислорода (АФК) и уровень перекисного окисления липидов, наблюдается истощение запасов аскорбиновой кислоты, обладающей антиоксидантным действием. Основным источником АФК в организме являются нейтрофилы. В отсутствие патологического процесса они находятся в крови в неактивном состоянии. Однако, будучи носителями готового эффекторного потенциала и обладая способностью к быстрой его реализации, эти клетки активно включаются в патогенетические механизмы воспаления. При стимуляции нейтрофилов происходит “респираторный взрыв”. Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы, увеличением потребления и окислением глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией АФК: супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала и свободного кислорода. В течение секунд после активации нейтрофилов уровень продукции АФК в них увеличивается более чем в 100 раз.

Хотя локальная генерация АФК в поджелудочной железе не приводит к развитию панкреатита, она вызывает быструю гибель культуры ацинарных клеток поджелудочной железы in vitro. Следовательно, АФК не играют этиологической роли при развитии панкреатита, а являются отражением активации нейтрофилов под воздействием системы комплемента, активированного выходом таких ферментов поджелудочной железы как трипсин.

Системная активация нейтрофилов способствует прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в частности – поражению легких. Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза, а также к сосудистой проницаемости, кровоснабжения органов и тканей. С одной стороны, продуцируемые нейтрофилами АФК и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой стороны, продукты активации тромбоцитов, такие как серотонин, эпинефрин, аденозинди- и трифосфат усиливают адгезивные свойства нейтрофилов. Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК.

Помимо усиления продукции АФК при панкреатитах наблюдаются и другие проявления окислительного стресса: повышение в крови уровня малондиальдегида (как проявление увеличения активности перекисного окисления липидов), снижение содержания аскорбиновой кислоты, повышение уровня фосфолипазы А2 и эластазы сегментоядерных лейкоцитов. Активация ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы наблюдается в начальных стадиях заболевания, а затем активность их снижается.

Принципы лечения

Присутствие четко очерченного патогенетического звена в виде окислительного стресса представляет собой перспективный объект для терапевтического воздействия.

Основными принципами лечения хронических панкреатитов являются:

• Назначение диеты с обязательным исключением приема алкоголя.

• Анальгетические и нейтролептические средства.

• Спазмолитические препараты.

• Регуляторы моторики.

• Заместительная ферментная терапия.

Для обеспечения функционального покоя поджелудочной железы через воздействие на нейрогуморальные механизмы используется синтетический аналог соматостатина – октреотид.

Новые данные о роли нарушений окислительного метаболизма в патогенезе панкреатитов требуют обязательного включения в эти схемы средств коррекции окислительного метаболизма – природных и лекарственных антиоксидантов. Использование антиоксидантов существенно снижает тяжесть морфологических проявлений панкреатита, однако этот эффект проявляется лишь на ранних стадиях в фазе острого отека поджелудочной железы.

Для борьбы с проявлениями окислительного стресса больные должны получать достаточные количества аскорбиновой кислоты и a-токоферола. Кроме этого, представляется перспективным использование антиоксидантных свойств селективных блокаторов Н2–рецепторов гистамина.

Возможность использования H2–блокаторов

Известно, что высокие концентрации гистамина вызывают усиление продукции АФК в нейтрофилах за счет активации НАДН-оксидазы. В отечественной литературе отсутствуют данные об одном из важнейших свойств Н2-блокаторов – подавлять генерацию АФК в биологических системах.

По данным зарубежных публикаций, Н2-блокаторы подавляют генерацию супероксиданиона в нейтрофилах, блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой. По своей способности блокировать активность гидроксильного радикала Н2-блокаторы в несколько раз превосходят маннитол. Н2-блокаторы обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая таким образом реологические свойства крови.

Наиболее вероятно, что этими уникальными свойствами Н2-блокаторов объясняется быстрый положительный системный эффект при лечении обострения хронического панкреатита. Одним из наиболее эффективных представителей семейства селективных блокаторов Н2-рецепторов гистамина третьего поколения является фамотидин. Лишенный серьезных побочных эффектов, этот препарат широко применяется при лечении язвенной болезни и хронического гастрита. При этом его лечебное действие связывают в основном с эффективным подавлением желудочной секреции. При язвенных кровотечениях с успехом используется инъекционная форма фамотидина – Квамател. Существуют одиночные сообщения об использовании фамотидина в лечении острого и хронического панкреатитов в качестве средства, способствующего оптимальному действию панкреатических ферментов в желудочно-кишечном тракте.

У больных с обострением хронического панкреатита наблюдается положительная динамика в купировании болевого синдрома после первых же инъекций фамотидина. Отмечается улучшение общего состояния больных: уменьшение головных болей, раздражительности и других проявлений астенического синдрома.

Установлено, что фамотидин в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавляет генерацию АФК в ответ на такие индукторы респираторного взрыва в нейтрофилах, как конканавалин А, формоловый эфир, хемотаксический полипептид. С уменьшением концентрации фамотидина ответ на активацию различными индукторами носит четко выраженный дозозависимый характер.

Однократная инфузия фамотидина вызывает снижение уровня генерации АФК нейтрофилами крови (см. рисунок). Аналогичные изменения наблюдались и после перорального приема фамотидина. Однако в этом случае эффект был отсрочен на несколько часов.

Все Н2-блокаторы подавляют генерацию АФК в нейтрофилах, не влияя на их хемотаксис и фагоцитоз, что весьма существенно, так как организм не остается беззащитным перед возможной инфекцией. Действие Н2-блокаторов опосредовано через мембранные структуры живых клеток. При этом наблюдается специфическое блокирование участков плазматической мембраны, воспринимающих стимулы, активирующие окислительный метаболизм в клетках, тогда как функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран при терапевтических концентрациях фамотидина практически не затрагивается.

Отмеченное нами при лечении панкреатитов купирование болевого синдрома после инфузии фамотидина вряд ли можно объяснить только лишь снижением желудочной секреции с последующим снижением протокового давления, тем более что не обнаружено четкой корреляции между уровнем протокового давления и болевым синдромом. Фактором, способным индуцировать боль, может являться периневральное воспаление в ткани поджелудочной железы с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, видимо, и служит мишенью для антиоксидантного действия Н2-блокаторов.

Заключение

Таким образом, высокая терапевтическая эффективность Н2-блокаторов при обострении хронического панкреатита обусловлена не только мягким подавлением кислой желудочной секреции, но и выраженными антиоксидантными свойствами. Этот системный эффект Н2-блокаторов наблюдается как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме. Однако внутривенное введение инъекционной формы фамотидина (Кваматела) дает существенный выигрыш во времени, что особенно важно для своевременного блокирования патогенетических механизмов прогрессирования панкреатита.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Литература

1. Григорьев П.Я. с соавт. Опыт применения Кваматела в консервативном лечении язвенных кровотечений. Хирургия. 1997; №5: 63-5

2. H.Benbarek et al. High concentrations of histamine stimulate equine polymorphonuclear neutrophils to produce reactive oxygen species. Inflamm Res. 1999; 48. № 11: 594-601

3. M.Bhatia. et al. The effects of neutrophil depletion on a completely noninvasive model of acute pancreatitis-associated lung injure. Int J Pancreatol& 1998; 24. № 2: 77-83

4. A.Carroccio. et al. Use of famotidine in sever exocrine pancreatic insufficiency with persistent maldigestion on enzymatic replacement therary. A long-term study in cystic fibrosis. Dig Dis Sci. 1992; 37. №9:1441-6

5. TL.Ching. et al. Cimetidine and other H2 receptor antagonists as powerful hydroxyl radical scavengers. Chem Biol Interact. 1993; 86. №2: 119-27

6. A.Dabrowski et al. Role of oxidative stress in the pathogenesis of caerulein-induced acute pancreatis. Eur Parmacol. 1999; 377. №1

7. JL.Frossard. et al. The role of intercellular adhesion molecule 1 and neutrophils in acute pancreatitiss-associated lung injury. Gastroenterology. 1999; 116. №3: 694-701

8. Pai C.Ganesh, Sreejayan, Rao MN Evidence for oxidant stress in chronic pancreatitis. Indian J Gastrienterol. 1999; 18. №4:156-7

9. K.Kedziora-Kornatowska. et al. Effect of the H2 histamine receptor antagonist on oxygen metabolism in some morphotic blood elements in patients with ulcer disease. Hepatogastroenterology. 1998; 45. №19: 276-80

10. K.Mikawa. et al. The effect of cimetidine, ranitidine, and famotidine on human neutrophil functions. Anesth Analg. 1999; 89. №1: 218-4

11. K.Nakamura. et al. Inhibitory effect of H2-receptor antagonists on platelet function in vitro. Hum Exp Toxicol. 1999; 18. №8: 487-92

12. K.Tsai. et al. Oxidative stress in acute pancreatitis. Gut. 1998; 42: 850

13. JM. van Zyl. et al. Anti-oxidant properties of H2-receptor antagonists. Effects on myeloperoxidase-catalysed reactions and hydroxyl radical generation in a ferrous-hydrogen peroxide system. J Bichem Pharmacol. 1993; 45. №12: 2389-7

14. Wereszczynska-Siemiatkowska. et al. Oxidative stress as an early prognostic factor in acute pacreatitis: its correlation with serum phosholipase A2 and plasma polymorphonuclear elastase in different-severty forms of human AP. Pancreas. 1998; 17. №2: 163-8

15. J.Zimmerman. H2-antagonist inhibition of human neutrophil superoxide anion synthesis. J Clin Pharmacol Ther. 1989; 45. №5: 487-94

Фамотидин –

Квамател (торговое название)

Основные задачи консервативной терапии хронического панкреатита:

• Купирование болевого синдрома

• Коррекция внешнесекреторной и эндокринной недостаточности

• Коррекция метаболических расстройств.

Уровень генерации АФК нейтрофилами крови больного с хроническим панкреатитом до (1) и после (2) инфузий фамотидина (Кваматела) при активации клеток формоловым эфиром.

Источник

Панкреатит
представляет собой тяжелое заболевание
поджелудочной железы, в основе которого
лежит внутриорганная активация
продуцируемых железой пищеварительных
ферментов и выраженное в различной
степени ферментативное повреждение
ткани (панкреонекроз), с последующим
развитием фиброза, нередко распространяющееся
на окружающие ткани (парапанкреофиброз),
а также осложняемое вторичной инфекцией.
Клинически панкреатит может протекать
в острой и хронической формах, нередко
тесно связанных между собой.

Этиология.

Этиологией
возникновения хронического панкреатита
являются:

1.
Алкоголь, раздражая слизистую оболочку
12 п.к„ не только усиливает продукцию
секретина, панкреозимина, гистамина,
гастрина, а, следовательно, и внешнюю
секрецию ПЖ, но и вызывает рефлекторный
спазм сфинктера Одди, приводящий к
внутрипротоковой гипертензии. Длительное
употребление алкоголя сопровождается
дуоденитом с нарастающей атонией
сфинктера, что приводит к
дуоденопанкреатическому и
билиарнопанкреатическому рефлюксу,
особенно во время рвоты. Имеет значение
и белково-витаминная недостаточность
свойственная хроническому алкоголизму.
Некоторые авторы полагают, что алкоголь
может оказывать и прямое токсическое
воздействие на паренхиму ПЖ. Кроме того,
имеются данные, что хроническая
алкогольная интоксикация изменяет
состав панкреатического сока за счет
увеличения количества белка, лактоферрина
и снижения бикарбонатов и ингибиторов
протеаз, что способствует образованию
конкрементов.

2.
Заболевания желчного пузыря и
желчевыводящих путей, при доминировании
желчнокаменной болезни, включая и
состояние после холецистэктомии.
Сопровождающий эти заболевания
воспалительно-склеротический процесс
в дистальных отделах желчевыводящих
путей приводит к стенозу, либо
недостаточности сфинктера Одди. Спазм
или стеноз сфинктера приводят к
гипертензии в протоковой системе ПЖ и,
как следствие, выходу компонентов
панкреатического сока в паренхиму с
развитием в ней воспалительных и
склеротических изменений. Рефлюкс желчи
при этом не имеет решающего значения,
так как ХП развивается и при раздельном
впадении холедоха и вирсунгиева протока
в 12 п.к. Слизистая оболочка панкреатических
протоков в норме резистентна к действию
желчи, и только при длительной инкубации
желчи в смеси с панкреатическим секретом
или культурой бактерий желчь приобретает
повреждающее действие на ПЖ. В случае
недостаточности большого дуоденального
соска происходит рефлюкс кишечного
содержимого в протоки ПЖ с активацией
протеолитических ферментов, что в
сочетании с гипертензией и оказывает
повреждающее воздействие на паренхиму
органа.

3. Травма ПЖ, в том
числе интраоперационная, В развитии
послеоперационного панкреатита имеет
значение не только прямое воздействие
на ткань железы и ее протоки, но и
деваскуляризация ПЖ,

4.
Заболевания желудочно-кишечного тракта,
особенно 12 п.к.: отек в области Фатерова
соска, затрудняющий отток панкреатического
секрета, дуоденостаз, сопровождающийся
дуоденопанкреатическим рефлюксом;
дивертикулы 12 п.к., которые могут
приводить либо к сдавлению протоков с
последующей гипертензией, либо, в
случае открытия протока в дивертикул-
к дуоденопанкреатическому рефлюксу.
Дуоденит не только поддерживает
воспаление Фатерова соска, но и вызывает
секреторную дисфункцию ПЖ вследствие
нарушения продукции полипептидных
гормонов ЖКТ. Пенетрация язвы 12 п.к.
или желудка в ПЖ чаще приводит к очаговому
воспалительному процессу, а в ряде
случаев — к типичному хроническому
рецидивирующему панкреатиту.

5.
Одностороннее питание углеводной и
жирной пищей при недостатке белков
ведет к резкой стимуляции внешней
секреции с последующим срывом
регенераторных процессов в ПЖ.
Особенно большое значение имеет прием
алкоголя с жирной пищей.

6.
Эндокринопатии и нарушения обмена
веществ:

—
гиперпаратиреоз, который ведет к
гиперкальцисмии и кальцификации ПЖ
/кальций способствует переходу
трипсиногена в трипсин в протоках ПЖ

—
гиперлипидемия, которая ведет к жировой
инфильтрации клеток ПЖ, повреждению
сосудистой стенки, образованию тромбов,
микроэмболии сосудов;

7.
Аллергические факторы. В крови ряда
больных обнаруживаются антитела к ПЖ;
в некоторых случаях отмечается выраженная
эозинофилия (до 30-40% и более). В литературе
описаны случаи появления болевых кризов
при употреблении клубники, и развития
ХП на фоне бронхиальной астмы.

8.
Наследственные факторы. Так известно,
что у детей, родители которых страдают
ХП, повышена вероятность его развития
по аутосомно-доминантному типу.
Подчеркивается более частая встречаемость
ХП у лиц с 0(1) группой крови. В некоторых
случаях это бывает причиной так называемых
ювенильных панкреатитов.

9.
Пороки развития панкреобилиодуоденапьной
зоны: кольцевидная ПЖ, сопровождающаяся
дуоденостазом; добавочная ПЖ с различными
вариантами хода протоков, не обеспечивающими
отток секрета; энтерогенные кисты ПЖ.

10.
Лекарственные препараты: стероидные
гормоны, эстрогены, сульфаниламиды,
метилдофа, тетрациклин, сульфасалазин,
метронидазол, ряд нестероидных
противовоспалительных средств,
иммунодепрессанты, антикоагулянты,
ингибиторы холинэстеразы и другие.

11.
Неспецифический язвенный колит, болезнь
Крона, гемохроматоэ и ряд других
заболеваний, сопровождающихся
склеротическими изменениями в ПЖ без
клинической манифестации, что можно
рассматривать как неспецифическую
тканевую реакцию на токсические или
циркуляторные воздействия. В эту же
группу, вероятно, следует отнести фиброз
ПЖ при циррозах печени.

12.
Инфекционные и паразитарные болезни:
эпидемический паротит, вирусный гепатит,
инфекционный мононуклеоз, брюшной тиф,
туберкулез, сифилис, кишечные инфекции,
амебиаз и т.д., сопровождающиеся межуточным
воспалением ПЖ с последующим ее склерозом.

Патогенез.
Можно считать общепризнанным, что в
основе патогенеза панкреатита у
подавляющего большинства больных лежит
повреждение ткани железы ею же
продуцируемыми пищеварительными
ферментами. В норме эти ферменты
выделяются в неактивном состоянии
(кроме амилазы и некоторых фракций
липазы) и становятся активными лишь
после попадания в двенадцатиперстную
кишку. Большинство современных авторов
выделяют три главных патогенетических
фактора, способствующих аутоагрессии
ферментов в секретирующем их органе:

1)
затруднение оттока секрета железы в
двенадцатиперстную кишку и внутрипротоковая
гипертензия;

2)
ненормально высокие объем и ферментативная
активность сока поджелудочной железы;

3) рефлюкс в
протоковую систему поджелудочной железы
содержимого двенадцатиперстной кишки
и желчи.

Механизмы
патологической внутриорганной активации
ферментов и повреждения ткани железы
различаются в зависимости от причины
панкреатита. Так известно, что алкоголь,
особенно в больших дозах, рефлекторным
и гуморальным путем резко повышает
объем и активность панкреатического
сока. К этому дбавляется стимулирующее
действие алиментарного фактора, поскольку
алкоголики питаются нерегулярно, не
столько едят, сколько закусывают,
принимая много жирной и острой пищи.
Кроме того, алкоголь способствует спазму
сфинктера печеночно-панкреатической
ампулы (сфинктера Одди), вызывает
повышение вязкости панкреатического
секрета, образование в нем белковых
преципитатов, в дальнейшем трансформирующихся
в конкременты, характерные для хронической
формы заболевания. Все это затрудняет
отток секрета и ведет к внутрипротоковой
гипертензии, которая при уровне,
превышающем 35-40 см вод. ст., способна
обусловить повреждение клеток эпителия
протоков и ацинусов и освобождение
цитокиназ, запускающих механизм активации
ферментов. Спазм сфинктера Одди, возможно,
ведет к желчно-панкреатическому рефлюксу
и внутрипротоковой активации ферментов
за счет желчных кислот. Не исключают
также и прямое повреждающее действие
высоких концентраций алкоголя в крови
на железистые клетки.

При
панкреатите, связанном с заболеваниями
желчных путей, главным патогенетическим
фактором является нарушение оттока
панкреатического сока в двенадцатиперстную
кишку, что связано, прежде всего, с
наличием упоминавшегося «общего канала»,
то есть печеночно-панкреатической
(фатеровой) ампулы, через которую отходят
желчные конкременты и куда обычно
впадает главный панкреатический проток.
Известно, что при раздельном впадении
желчного и панкреатических протоков,
а также при отдельном впадении в
двенадцатиперстную кишку добавочного
протока, сообщающегося с главным протоком
поджелудочной железы, билиарный
панкреатит не развивается.

Проходя
через фатерову ампулу, желчные конкременты
временно задерживаются в ней, вызывая
спазм сфинктера Одди и преходящую
протоковую гипертензию, обусловливающую
ферментативное повреждение ткани железы
и, возможно, приступ острого панкреатита,
в ряде случаев протекающий малосимптомно
или же маскирующийся приступом желчной
колики. Повторное «проталкивание»
желчных камней через ампулу за счет
высокого панкреатического и билиарного
давления может привести к травме
слизистой дуоденального сосочка и
стенозирующему панпиллиту, все более
затрудняющему пассаж желчи и
панкреатического сока, а также и повторное
отхождение камней. Иногда наступает
стойкое ущемление желчного конкремента
в ампуле, ведущее к обтурациониой желтухе
и тяжелому панкреонекрозу.

Самостоятельную
роль в патогенезе панкреатита могут
играть также заболевания двенадцатиперстной
кишки, связанные с дуоденостазом и
гипертензией в ее просвете и способствующие
рефлюксу дуоденального содержимого в
панкреатический проток (в том числе
«синдром приводящей петли» после
резекции желудка по типу Бильрот П).
Некоторые авторы указывают и на значение
дивертикулов двенадцатиперстной кишки,
в особенности перипапиллярных, которые
могут обусловливать как спазм, так и
(редко) атонию сфинктера Одди.

Травматический
панкреатит может быть связан как с
прямым, так и с опосредованным воздействием
на поджелудочную железу. При прямой
травме к внутриорганной активации
ферментов ведет механическое повреждение
железы с выделением из омертвевающих
клеток уже упоминавшихся активаторов
(цитокиназ) и последующим развитием в
дополнение к травматическому еще и
ферментативного панкреонекроза. При
эндоскопических вмешательствах на
большом дуоденальном сосочке (РХПГ,
ЭПСТ) часто травмируется слизистая
оболочка фатеровой ампулы и терминального
отдела главного панкреатического
протока. В результате травмы кровоизлияний
и реактивного отека может затрудняться
отток панкреатического секрета и
развиваться протоковая гипертензия.Стенки
протока могут повреждаться и от
избыточного давления при введении
контрастного вещества при РХПГ.

При
опосредованном воздействии случайных
и операционных травм на поджелудочную
железу (травматический шок, кровопотеря,
кардиохирургические вмешательства с
длительной перфузией) повреждение
железистой ткани с высвобождением
активирующих клеточных факторов связано
в основном с микроциркуляторными
расстройствами и соответствующей
гипоксией.

Следует
обратить внимание на еще один важный
аспект патогенеза хронического
панкреатита, недостаточно освещаемый
в литературе. По представлениям
большинства клиницистов панкреонекроз
считается определяющей особенностью
наиболее тяжелых форм острого
деструктивного панкреатита. Однако
повреждение и гибель (омертвение, некроз)
ткани поджелудочной железы под
воздействием внутриорганной активации
и аутоагрессии пищеварительных ферментов
определяет возникновение и течение
любых, в том числе и хронических, форм
рассматриваемого заболевания.

При
хроническом панкреатите, не являющемся
следствием острого, также имеет место
ферментативное повреждение, некробиоз,
некроз и аутолиз панкреатоцитов,
происходящие как постепенно, под влиянием
длительно действующего фактора, так и
остро скачкообразно в период обострений
хронического процесса.

Патологическая
анатомия.
В процессе развития панкреатита в ткани
поджелудочной железы происходит
разрастание соединительной ткани, в
результате чего развивается фиброз и
склероз. В дальнейшем развиваются
обызвествление, нарушение проходимости
панкреатических протоков..

Соседние файлы в предмете Хирургия

Источник