Панкреатит и вич терапия
При ВИЧ-инфекции поражаются различные органы и системы, включая ЖКТ и ПЖ. Развитие ОП, ХП, саркомы Капоши или лимфомы ПЖ, вторичное по отношению к ВИЧ-инфекции, значительно утяжеляет прогноз пациента.
Эпидемиология
Данные о частоте поражения ПЖ у ВИЧ-инфицированных неоднозначны, что обусловлено различными механизмами повреждения ПЖ, частым латентным течением, применением разнообразных схем терапии, различным дизайном проводимых исследований, отличиями в критериях опенки вовлечённости ПЖ в патологический процесс и т.д.
Заболевания ПЖ у ВИЧ-инфицированных больных редко проявляются клинически, их чаще обнаруживают при аутопсии. Панкреатит развивается у 5% ВИЧ-инфицированных больных. У больных СПИДом частота вовлечения ПЖ в патологический процесс значительно выше и достигает 90%. Частота лекарственного ОП у больных СПИДом на фоне активной антиретровирусной терапии 3,2-14% за год.
Этиология и патогенез
У ВИЧ-инфицированных пациентов заболевания ПЖ могут развиваться независимо от СПИДа и как проявление этого синдрома. Наиболее часто при ВИЧ-инфекции ОП или ХП развиваются на фоне оппортунистических и других условно специфичных для СПИДа вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций.
Частота выявления вероятного возбудителя, потенцирующего развитие панкреатита у ВИЧ-инфицированных больных, колеблется в широких пределах и составляет для микобактерии — 22%, цитомегаловируса — 9-14%, пневмоцисты — 9%, токсоплазмы — 13%, криптоспоридий — 2,6—5%. Также у больных СПИДом отмечены случаи саркомы Капоши и первичной лимфомы ПЖ, нередко сопровождающиеся вторичным панкреатитом в случае блока ГПП.
При ВИЧ-инфекции достаточно часто развивается холангиопатия, которая играет роль в формировании ХП. Кроме того, у определенной части пациентов с ВИЧ-инфекцией поражение ПЖ вызвано такими этиологическими факторами, как злоупотребление алкоголем и курение.
Одна из главных причин, способствующих развитию ОП у больных СПИДом, — токсическое воздействие ряда применяемых лекарственных препаратов. Ведущий механизм поражения ПЖ на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — приобретённая митохондриальная дисфункция, так как эти препараты ингибируют не только обратную транскриптазу ВИЧ, но и ДНК-полимеразу человека.
В связи с этим риск развития ОП прямо коррелирует с дозой любого антиретровирусного препарата; частота встречаемости и тяжесть течения панкреатита повышается при комбинированной противовирусной терапии и зависит от комбинации антиретровирусных препаратов. Кроме того, к факторам риска ОП на фоне антиретровирусной терапии относят пожилой возраст, наличие заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы, длительное применения лекарств, а также повторные курсы антиретровирусной терапии.
Особенно часто ОП регистрируют при комбинациях индинавир + диданозин + ставудин и невирапин + зидовудин + диданозин, несколько реже — при комбинации диданозин + ставудин. Комбинация индинавир + диданозин + ставудин вызывает метаболические и липидные нарушения на клеточном уровне, которые увеличивают риск развития билиарного панкреатита. Такая комбинация препаратов способствует формированию билиарного сладжа, что в итоге может приводить к развитию панкреатита. Комбинация диданозин + ставудин способствуют развитию стеатоза печени, что в свою очередь приводит к ухудшению метаболизма индинавира и выражается в повышении уровней непрямого билирубина. Неметаболизированный индинавир изменяет рН жёлчи и осаждается в виде кристаллов в жёлчевыводящих путях.
Больным СПИДом часто назначают и другие препараты, характеризующиеся панкреатотоксичностью (фуросемид, тетрациклин, сульфаметоксазол + триметоприм, ламивудин, рифампицин, глюкокортикоиды).
Патогенез экзокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией не отличается особенностями, за исключением более тяжёлого течения синдрома мальабсорбции, обусловленного повреждением оппортунистической флорой слизистой оболочки тонкой кишки. Со временем развивается атрофия ворсинок и гипертрофия крипт, что приводит к усугублению интестинальной мальабсорбции и развитию белково-энергетической недостаточности.
Механизм развития эндокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией такой же, как при панкреатитах другой этиологии. Частота и тяжесть сахарного диабета, за редким исключением, коррелирует с числом и частотой эпизодов ОП, длительностью течения ХП. В то же время необходимо отметить и ряд морфологических и патофизиологических особенностей, особенно при лекарственных и инфекционных поражениях ПЖ. Так, на фоне комбинированной терапией диданозин + тенофовир на фоне резкого снижения количества Т-лимфоцитов иногда возникает нерезистентный инсулинозависимый сахарный диабет.
Терапия ингибиторами протеаз (индинавир, нелфинавир, лопинавир, саквинавир и ритонавир) приводит к угнетению функции в-клеток, нарушая толерантность к глюкозе. Как следствие развивается инсулинорезистентность, наиболее выраженная в скелетной мускулатуре и жировой ткани. Механизмы данного феномена до конца не изучены. В ряде исследований отмечено повышение содержания ингибитора эндопептидаз, участвующих в трансформации проинсулина в инсулин. Соответственно, при этом было отмечено и повышение концентрации проинсулина в плазме крови.
При терапии ингибиторами протеаз отмечают повышение концентраций свободных жирных кислот в крови. Нелфинавир, саквинавир и ритонавир усиливают липолиз вследствие снижения резистентности к инсулину в жировой ткани. Описан синдром ВИЧ-липодистрофии— состояние, характеризующееся перераспределением жира в организме, потерями периферического и лицевого жира, дислипидемией и инсулинорезистентностью, связанное с лечением ингибиторами протеаз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Предполагается, что изменения в метаболизме липидов могут частично вызывать снижение толерантности к глюкозе.
Патоморфология
Морфологические изменения ПЖ, в том числе её эндокринного, экзокринного аппаратов и интерстициальной ткани, а также протоковой системы, наблюдаются примерно у 20% ВИЧ-инфицированных больных. Патологические морфологические изменения в ПЖ при аутопсии выявляют в 90% случаев. Наиболее характерны следующие изменения ПЖ при ВИЧ инфекции:
• отсутствие грубых структурных изменений ПЖ;
• в 100% случаев умеренный аутолиз, проявляющийся уменьшением энзимогенных гранул (см. рис. 6-3);
• повышение содержания в клетках пигмента липофусцина (в 80% случаев);
• увеличение и расширение шероховатого эндоплазматического ретикулума (в 100% случаев);
• увеличение количества и размера митохондрий;
• уменьшение в объёме ядер ацинарных клеток (в 100% случаев), с периферической конденсацией хроматина и разрушением мембраны, что соответствует апоптозу.
Рис. 6-3. Электронная микрофотография ацинарных клеток поджелудочной железы при инфекции вирусом иммунодефицита человека. Уменьшение гранул зимогена (увеличение ×5700)
В целом гистологическая картина соответствует белковой дистрофии ПЖ. Среди патологии панкреатобилиарной протоковой системы наиболее часто встречается склерозирующий холангит, множественные диффузные, стриктуры и диффузная дилатапия ГПП.
Осложнённые формы поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции встречаются достаточно редко. Случаи тяжёлого панкреонекроза. закончившиеся летальным исходом, крайне редки.
Поскольку при ВИЧ-инфекции поражение ПЖ нередко вызвано оппортунистической флорой, при морфологическом исследовании ткани ПЖ можно выявить возбудитель, а в ряде случаев и определённые специфические изменения. При помощи световой микроскопии или иммуногистохимического метода могут быть выявлены лейшмании в макрофагах ацинусов ПЖ, а также антиген р24 к ВИЧ. Патоморфологическая картина при поражении ПЖ лейшманиями также соответствует белковой дистрофии.
Результаты аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что питомегаловирус — наиболее частый патоген, поражающий ПЖ при СПИДе (14% случаев). Частота ОП, вызванного цитомегаловирусом у больных СПИДом достигает 3,1%. При цитомегаловирусном поражении ПЖ можно выявить включения вируса как в паренхиме ПЖ, так и в эпителиальных клетках БДС.
При криптоспоридиозе ПЖ отмечают поражение панкреатических протоков с ограниченной гиперпластической чешуйчатой метаплазией; поражения билиарного тракта при данном заболевании носят диффузный характер и проявляются холангитом.
При поражении ПЖ токсоттлазмой выявляют зоны некрозов ПЖ, иногда достаточно обширные; в панкреатических ацинусах — токсоплазменные цисты и псевдоцисты. При иммуногистохимическом исследовании в области некрозов могут быть обнаружены свободные паразитарные формы, или тахизоиты.
Mycobacterium tuberculosis вызывает диффузные или очаговые (чаще в головке ПЖ) дегенеративно-дистрофические изменения паренхимы ПЖ. Достаточно редко в ПЖ обнаруживают специфические туберкулёзные бугорки, солитарные туберкулы и каверны. Микроскопически могут быть выявлены многочисленные микроабсцессы ПЖ. У больных СПИДом наряду с поражением ПЖ отмечают диффузную ретроперитонеальную лимфаденопатию. Возможно образование локальных очагов кальцификации в ПЖ и перипанкреатических лимфатических узлах.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Источник
При ВИЧ-инфекции поражаются различные органы и системы, включая ЖКТ и ПЖ. Развитие ОП, ХП, саркомы Капоши или лимфомы ПЖ, вторичное по отношению к ВИЧ-инфекции, значительно утяжеляет прогноз пациента.
Эпидемиология
Данные о частоте поражения ПЖ у ВИЧ-инфицированных неоднозначны, что обусловлено различными механизмами повреждения ПЖ, частым латентным течением, применением разнообразных схем терапии, различным дизайном проводимых исследований, отличиями в критериях опенки вовлечённости ПЖ в патологический процесс и т.д.
Заболевания ПЖ у ВИЧ-инфицированных больных редко проявляются клинически, их чаще обнаруживают при аутопсии. Панкреатит развивается у 5% ВИЧ-инфицированных больных. У больных СПИДом частота вовлечения ПЖ в патологический процесс значительно выше и достигает 90%. Частота лекарственного ОП у больных СПИДом на фоне активной антиретровирусной терапии 3,2-14% за год.
Этиология и патогенез
У ВИЧ-инфицированных пациентов заболевания ПЖ могут развиваться независимо от СПИДа и как проявление этого синдрома. Наиболее часто при ВИЧ-инфекции ОП или ХП развиваются на фоне оппортунистических и других условно специфичных для СПИДа вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций.
Частота выявления вероятного возбудителя, потенцирующего развитие панкреатита у ВИЧ-инфицированных больных, колеблется в широких пределах и составляет для микобактерии — 22%, цитомегаловируса — 9-14%, пневмоцисты — 9%, токсоплазмы — 13%, криптоспоридий — 2,6—5%. Также у больных СПИДом отмечены случаи саркомы Капоши и первичной лимфомы ПЖ, нередко сопровождающиеся вторичным панкреатитом в случае блока ГПП.
При ВИЧ-инфекции достаточно часто развивается холангиопатия, которая играет роль в формировании ХП. Кроме того, у определенной части пациентов с ВИЧ-инфекцией поражение ПЖ вызвано такими этиологическими факторами, как злоупотребление алкоголем и курение.
Одна из главных причин, способствующих развитию ОП у больных СПИДом, — токсическое воздействие ряда применяемых лекарственных препаратов. Ведущий механизм поражения ПЖ на фоне терапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — приобретённая митохондриальная дисфункция, так как эти препараты ингибируют не только обратную транскриптазу ВИЧ, но и ДНК-полимеразу человека.
В связи с этим риск развития ОП прямо коррелирует с дозой любого антиретровирусного препарата; частота встречаемости и тяжесть течения панкреатита повышается при комбинированной противовирусной терапии и зависит от комбинации антиретровирусных препаратов. Кроме того, к факторам риска ОП на фоне антиретровирусной терапии относят пожилой возраст, наличие заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы, длительное применения лекарств, а также повторные курсы антиретровирусной терапии.
Особенно часто ОП регистрируют при комбинациях индинавир + диданозин + ставудин и невирапин + зидовудин + диданозин, несколько реже — при комбинации диданозин + ставудин. Комбинация индинавир + диданозин + ставудин вызывает метаболические и липидные нарушения на клеточном уровне, которые увеличивают риск развития билиарного панкреатита. Такая комбинация препаратов способствует формированию билиарного сладжа, что в итоге может приводить к развитию панкреатита. Комбинация диданозин + ставудин способствуют развитию стеатоза печени, что в свою очередь приводит к ухудшению метаболизма индинавира и выражается в повышении уровней непрямого билирубина. Неметаболизированный индинавир изменяет рН жёлчи и осаждается в виде кристаллов в жёлчевыводящих путях.
Больным СПИДом часто назначают и другие препараты, характеризующиеся панкреатотоксичностью (фуросемид, тетрациклин, сульфаметоксазол + триметоприм, ламивудин, рифампицин, глюкокортикоиды).
Патогенез экзокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией не отличается особенностями, за исключением более тяжёлого течения синдрома мальабсорбции, обусловленного повреждением оппортунистической флорой слизистой оболочки тонкой кишки. Со временем развивается атрофия ворсинок и гипертрофия крипт, что приводит к усугублению интестинальной мальабсорбции и развитию белково-энергетической недостаточности.
Механизм развития эндокринной недостаточности ПЖ у больных с ВИЧ-инфекцией такой же, как при панкреатитах другой этиологии. Частота и тяжесть сахарного диабета, за редким исключением, коррелирует с числом и частотой эпизодов ОП, длительностью течения ХП. В то же время необходимо отметить и ряд морфологических и патофизиологических особенностей, особенно при лекарственных и инфекционных поражениях ПЖ. Так, на фоне комбинированной терапией диданозин + тенофовир на фоне резкого снижения количества Т-лимфоцитов иногда возникает нерезистентный инсулинозависимый сахарный диабет.
Терапия ингибиторами протеаз (индинавир, нелфинавир, лопинавир, саквинавир и ритонавир) приводит к угнетению функции в-клеток, нарушая толерантность к глюкозе. Как следствие развивается инсулинорезистентность, наиболее выраженная в скелетной мускулатуре и жировой ткани. Механизмы данного феномена до конца не изучены. В ряде исследований отмечено повышение содержания ингибитора эндопептидаз, участвующих в трансформации проинсулина в инсулин. Соответственно, при этом было отмечено и повышение концентрации проинсулина в плазме крови.
При терапии ингибиторами протеаз отмечают повышение концентраций свободных жирных кислот в крови. Нелфинавир, саквинавир и ритонавир усиливают липолиз вследствие снижения резистентности к инсулину в жировой ткани. Описан синдром ВИЧ-липодистрофии— состояние, характеризующееся перераспределением жира в организме, потерями периферического и лицевого жира, дислипидемией и инсулинорезистентностью, связанное с лечением ингибиторами протеаз и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Предполагается, что изменения в метаболизме липидов могут частично вызывать снижение толерантности к глюкозе.
Патоморфология
Морфологические изменения ПЖ, в том числе её эндокринного, экзокринного аппаратов и интерстициальной ткани, а также протоковой системы, наблюдаются примерно у 20% ВИЧ-инфицированных больных. Патологические морфологические изменения в ПЖ при аутопсии выявляют в 90% случаев. Наиболее характерны следующие изменения ПЖ при ВИЧ инфекции:
• отсутствие грубых структурных изменений ПЖ;
• в 100% случаев умеренный аутолиз, проявляющийся уменьшением энзимогенных гранул (см. рис. 6-3);
• повышение содержания в клетках пигмента липофусцина (в 80% случаев);
• увеличение и расширение шероховатого эндоплазматического ретикулума (в 100% случаев);
• увеличение количества и размера митохондрий;
• уменьшение в объёме ядер ацинарных клеток (в 100% случаев), с периферической конденсацией хроматина и разрушением мембраны, что соответствует апоптозу.
Рис. 6-3. Электронная микрофотография ацинарных клеток поджелудочной железы при инфекции вирусом иммунодефицита человека. Уменьшение гранул зимогена (увеличение ×5700)
В целом гистологическая картина соответствует белковой дистрофии ПЖ. Среди патологии панкреатобилиарной протоковой системы наиболее часто встречается склерозирующий холангит, множественные диффузные, стриктуры и диффузная дилатапия ГПП.
Осложнённые формы поражения ПЖ при ВИЧ-инфекции встречаются достаточно редко. Случаи тяжёлого панкреонекроза. закончившиеся летальным исходом, крайне редки.
Поскольку при ВИЧ-инфекции поражение ПЖ нередко вызвано оппортунистической флорой, при морфологическом исследовании ткани ПЖ можно выявить возбудитель, а в ряде случаев и определённые специфические изменения. При помощи световой микроскопии или иммуногистохимического метода могут быть выявлены лейшмании в макрофагах ацинусов ПЖ, а также антиген р24 к ВИЧ. Патоморфологическая картина при поражении ПЖ лейшманиями также соответствует белковой дистрофии.
Результаты аутопсийных исследований свидетельствуют о том, что питомегаловирус — наиболее частый патоген, поражающий ПЖ при СПИДе (14% случаев). Частота ОП, вызванного цитомегаловирусом у больных СПИДом достигает 3,1%. При цитомегаловирусном поражении ПЖ можно выявить включения вируса как в паренхиме ПЖ, так и в эпителиальных клетках БДС.
При криптоспоридиозе ПЖ отмечают поражение панкреатических протоков с ограниченной гиперпластической чешуйчатой метаплазией; поражения билиарного тракта при данном заболевании носят диффузный характер и проявляются холангитом.
При поражении ПЖ токсоттлазмой выявляют зоны некрозов ПЖ, иногда достаточно обширные; в панкреатических ацинусах — токсоплазменные цисты и псевдоцисты. При иммуногистохимическом исследовании в области некрозов могут быть обнаружены свободные паразитарные формы, или тахизоиты.
Mycobacterium tuberculosis вызывает диффузные или очаговые (чаще в головке ПЖ) дегенеративно-дистрофические изменения паренхимы ПЖ. Достаточно редко в ПЖ обнаруживают специфические туберкулёзные бугорки, солитарные туберкулы и каверны. Микроскопически могут быть выявлены многочисленные микроабсцессы ПЖ. У больных СПИДом наряду с поражением ПЖ отмечают диффузную ретроперитонеальную лимфаденопатию. Возможно образование локальных очагов кальцификации в ПЖ и перипанкреатических лимфатических узлах.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Источник
