Нпвп и язва желудка

Медикаментозная язва желудка – поражение слизистой оболочки желудка, причиной которого является прием ульцерогенных лекарственных средств. Особенностью данной патологии является отсутствие корреляции между симптомами и степенью выраженности повреждения. У большинства пациентов жалоб нет, возможны диспепсические явления. Иногда первым признаком является желудочное кровотечение или перфорация язвы. Диагностика основана на эндоскопическом исследовании, изучении анамнеза (выявлении связи с применением ульцерогенных препаратов). Лечение консервативное, заключающееся в поддержании оптимального уровня рН желудочного сока, улучшении защитных механизмов слизистой оболочки.

Медикаментозная язва желудка

Медикаментозная язва желудка относится к группе гастропатий, объединяющих специфическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта при применении фармакопрепаратов, обладающих ульцерогенным действием, причем основную массу составляют НПВП-индуцированные гастропатии. Прием НПВП обусловливает около 40% всех побочных эффектов фармакотерапии, и 90% из них приходится именно на поражение желудка. На фоне длительного приема нестероидных противовоспалительных средств 40% медикаментозных язв желудка осложняется кровотечением. Ульцерогенный эффект аспирина был описан еще в 1961 году, позже он был установлен и у других нестероидных и стероидных препаратов.

Медикаментозные язвы желудка являются актуальной проблемой гастроэнтерологии, поскольку у большинства пациентов не удается отменить препарат в связи с высоким риском обострения основного заболевания. При этом современный арсенал нестероидных противовоспалительных средств насчитывает сотни препаратов, которые занимают ведущее место в лечении ревматологических заболеваний, а также широко применяются в травматологии, неврологии, гинекологии и других отраслях. В некоторых случаях медикаментозные язвы желудка манифестируют тяжелыми осложнениями.

Причины медикаментозной язвы желудка

Наиболее часто медикаментозные язвы желудка формируются при применении таких групп препаратов, как нестероидные противовоспалительные, кортикостероидные, антигипертензивные (резерпин). Данные лекарственные средства могут индуцировать рецидивирование язвенной болезни желудка или быть причиной первичных дефектов слизистой оболочки желудка (симптоматических язв).

Нестероидные противовоспалительные средства в кислой среде желудка способны проникать непосредственно в клетки эпителия, нарушая слизисто-бикарбонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, вследствие чего «контактно» повреждаются поверхностные клетки. Но основной механизм патогенного действия связан с блокированием циклооксигеназы-1 и нарушением синтеза гастропротекторных простагландинов. Действие глюкокортикостероидов заключается в усилении продукции соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка, изменении качественного состава слизи и снижении скорости репаративных процессов. При применении резерпина повышается выделение таких биологически активных веществ, как гистамин, серотонин, в результате чего также усиливается выработка HCl. Важную роль в развитии медикаментозных язв желудка играют возраст, длительность приема и дозировка препаратов, вредные привычки (алкоголь и никотин потенцируют повреждающее действие НПВП), а также сопутствующие заболевания.

Симптомы медикаментозной язвы желудка

Особенностью клинического течения медикаментозной язвы желудка является малосимптомность, обусловленная анальгезирующим действием вызывающих ее препаратов. В то же время скудность проявлений может сочетаться с тяжелым течением заболевания. Отсутствие субъективной симптоматики также объясняется тем, что жалобы, связанные с основной патологией, беспокоят пациента намного больше, чем умеренные диспепсические явления. Но даже полное отсутствие проявлений язвы не исключает тяжелое повреждение слизистой оболочки желудка.

Чаще всего симптомами медикаментозной язвы желудка являются слабовыраженные диспепсические явления: тошнота, рвота, ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, анорексия, вздутие живота, нарушение стула. У некоторых пациентов желудочное кровотечение или перфорация могут быть первым проявлением данной патологии (это обусловлено антитромбоцитарным эффектом НПВП). Доказано, что прием НПВП повышает риск гастродуоденальных кровотечений в 3-5 раз.

Диагностика медикаментозной язвы желудка

Диагностика медикаментозных язв желудка начинается с детальной оценки жалоб пациента и анамнеза заболевания, объективного обследования. Консультация гастроэнтеролога позволяет выявить основные проявления заболевания, связь с приемом ульцерогенного лекарственного препарата, а также выяснить длительность и кратность его применения. Ведущая роль в верификации диагноза принадлежит эндоскопическому обследованию. Эзофагогастродуоденоскопия выявляет язвенные дефекты, в большинстве случаев локализующиеся в антральном отделе желудка. Язв чаще несколько, они сочетаются с множественными эрозиями. Эндоскопическая картина заболевания весьма неспецифична, однако в отличие от хеликобактер-ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвенных дефектов является хронический гастрит, медикаментозные язвы желудка выявляются при минимальных дефектах слизистой.

Поскольку в формировании медикаментозных язв желудка важную роль играет состояние слизистой оболочки, ее способность противостоять повреждающим факторам и сохранение равновесия между факторами агрессии и защиты, при подозрении на данную патологию целесообразно определение у пациентов Н.pylori как основной причины воспалительно-деструктивных повреждений желудка. Проводится дыхательный тест на хеликобактер, определение антител к хеликобактер в крови методом ИФА. Доказано, что частота образования язв при сочетании наличия Н.pylori и действия ульцерогенного препарата вдвое превышает таковую при самостоятельном влиянии этих факторов.

Диагностические критерии медикаментозной язвы желудка включают следующие условия: четкая связь с приемом ульцерогенного препарата (чаще всего – нестероидного противовоспалительного средства), острота развития, множественность поражений, малосимптомное течение или полное отсутствие проявлений, преимущественная локализация язв в антральном отделе, быстрое заживление после отмены препарата.

Лечение медикаментозной язвы желудка

Основная сложность в лечении медикаментозных язв желудка заключается в том, что зачастую невозможна отмена ульцерогенного препарата, который пациент систематически принимает по поводу определенного заболевания. Поэтому в тактике ведения таких больных рассматриваются два взаимозависимых подхода: оптимизация применения препарата, вызвавшего повреждение слизистой оболочки желудка, и противоязвенная терапия.

Оптимизация применения ульцерогенного препарата включает принятие решения о целесообразности его использования при наличии побочных эффектов со стороны ЖКТ, при невозможности отказа от него – максимальное уменьшение дозы и регулярный эндоскопический контроль, а также назначение НПВП, обладающих высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).

Основным препаратом, применяемым при лечении медикаментозных язв желудка, является мизопростол – аналог простагландина Е1. Его эффект обусловлен способностью стимулировать продукцию слизи и бикарбонатов, поддерживать нормальный местный кровотоки целостность слизистой оболочки.

Высокой эффективностью при медикаментозных язвах желудка обладают гастропротекторные препараты: гидроксид алюминия + октасульфит сахарозы, соли висмута. Задачей терапии данной патологии является также подавление кислотообразующей функции желудка с удержанием рН в пределах 4-6. С этой целью назначаются ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов. Негативное влияние НПВС на слизистую оболочку уменьшают донаторы азота, участвующие в реализации защитного действия простагландинов. При определении у пациента H.pylori проводится эрадикационная терапия.

Прогноз и профилактика медикаментозных язв желудка

Прогноз при наличии медикаментозной язвы желудка зависит от тяжести повреждения слизистой оболочки, своевременности диагностики и лечения, а также возможности отмены ульцерогенного лекарственного средства. Профилактика заключается в максимальной оптимизации применения нестероидных противовоспалительных средств и других препаратов, повреждающих слизистую оболочку желудка, регулярном эндоскопическом обследовании, при наличии в анамнезе язвенной болезни – определении хеликобактерий и их эрадикации. Категорически запрещается применение НПВП без показаний, превышение дозировок и длительности лечения данными препаратами.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой одну из наиболее востребованных групп препаратов. По данным Американской ассоциации ревматологов, более 5% населения планеты используют НПВС. Однако частота повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — эрозивно-язвенные поражения, перфорации, кровотечения — при регулярном применении этих препаратов может достигать 40% [1]. Серьезную проблему представляет применение НПВС у больных с факторами риска повреждения верхних отделов ЖКТ. Обострение язвенной болезни, эрозивный гастродуоденит или рефлюкс-эзофагит, а также указания на них в анамнезе являются противопоказаниями к применению НПВС. Однако выраженность болевого синдрома нередко заставляет проводить противовоспалительную терапию и у таких больных.

К факторам риска относят наличие эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечений из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, возраст старше 65 лет, тяжелый ревматоидный артрит, использование больших доз или одновременный прием разных НПВС, комбинацию НПВС с глюкокортикоидами, сопутствующую антикоагулянтную терапию, женский пол, наличие Нelicobacter pylori, курение [2, 3].

При наличии факторов риска предлагаются различные подходы для определения тактики ведения больных.

• Смена противовоспалительного препарата. В этой ситуации используются селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2. Накопление данного изофермента происходит только в очаге воспаления, в то время как изофермент ЦОГ-1 присутствует во многих тканях и обеспечивает цитопротекцию ЖКТ. Было показано, что частота язвенных осложнений в 8 раз ниже при использовании селективных ингибиторов по сравнению с неселективными НПВС [4]. Тем не менее лечение ингибиторами ЦОГ-2 не исключает полностью возможности появления побочных эффектов со стороны ЖКТ [5, 6].
• Проведение профилактического лечения мизопростолом. Было показано, что мизопростол обладает цитопротективными свойствами в отношении гастродуоденальной слизистой оболочки и в комбинации с неселективным НПВС сокращает частоту образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также риск возникновения язвенных осложнений по крайней мере в 2 раза [7, 8].
• Проведение профилактического лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП). Доказано снижение частоты язвообразования и других серьезных нежелательных гастроинтестинальных эффектов при комбинированной терапии с использованием ИПП [9].

При наличии двух и более факторов риска частота осложнений терапии НПВС возрастает, что оправдывает выбор двух профилактических тактик одновременно, например применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 и ИПП. Количество больных с патологией верхнего отдела ЖКТ, нуждающихся в терапии НПВС, достаточно велико, что и явилось причиной для проведения настоящего исследования.

Целью работы явилась оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата найз (нимесулид) в дозировке 100 мг 2 раза в день в течение 4 нед для лечения заболеваний суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза) у больных с сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ в стадии ремиссии/умеренного обострения на фоне профилактической терапии препаратом омез (омепразол) в дозировке 20 мг 2 раза в сутки.

Задачи исследования сводились к следующему:

• изучить клинические проявления у больных с заболеваниями суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза) до и после лечения;
• исследовать динамику лабораторных показателей (клинического и биохимического анализов крови);
• оценить эндоскопическую картину верхних отделов ЖКТ до и после комбинированной терапии;
• определить переносимость комбинированной терапии путем регистрации всех побочных эффектов, возникших в ходе исследования.

Критериями включения в исследование служили:

• возраст пациентов обоего пола от 18 до 75 лет;
• обострение остеоартрита, остеоартроза или остеохондроза с выраженным болевым синдромом; необходимость приема НПВС в связи с активностью процесса;
• сопутствующая эрозивно-язвенная патология верхних отделов ЖКТ в стадии ремиссии/умеренно выраженного обострения.

В исследование не включались пациенты:

• при наличии выраженной недостаточности почек, печени, сердечно-сосудистой системы;
• с патологией кроветворной системы;
• с непереносимостью сульфаниламидов;
• женщины в период беременности или лактации.

Найз (таблетки по 100 мг) назначался в дозе 100 мг 2 раза в день. Продолжительность лечения составляла 28–35 дней — в зависимости от выраженности обострения патологии суставов. В период исследования не допускался прием других НПВС, анальгетиков и глюкокортикостероидов. Одновременно с найзом назначался омез в дозе 20 мг 2 раза в день на весь период приема препарата.

Перед назначением комбинированной терапии диагноз неврологической, ревматологической патологии был верифицирован невропатологом, ревматологом с применением достаточных диагностических процедур. С учетом гастроэнтерологического анамнеза, проводили эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) до и после курса лечения. До и после окончания терапии проводилось изучение общего и биохимического (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глютаматтранспептидаза (гамма-ГТ), щелочная фосфатаза) анализов крови.

Субъективная оценка эффективности лечения состояла в выборе пациентом одного из следующих показателей: значительное улучшение; улучшение; отсутствие эффекта; ухудшение.

Субъективная оценка переносимости — выбор одного из следующих показателей: хорошая, удовлетворительная, плохая.

Объективная оценка проводилась врачом на основании динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Позитивная динамика двух-трех показателей считалась значительным улучшением, одного-двух — улучшением. Неэффективным лечение признавалось при отсутствии динамики показателей. Преобладание отрицательной динамики расценивалось как ухудшение.

Оценка безопасности применения основывалась на сопоставлении результатов: общего и биохимического анализов крови до и после лечения; ЭГДС до и после лечения. Появление эрозивно-язвенных повреждений слизистой или ухудшение исходного состояния слизистой расценивались как побочный эффект, связанный с приемом найза.

Всего в исследовании приняли участие 30 больных (14 мужчин, 16 женщин) в возрасте от 22 до 70 лет (средний возраст составил 53,7 ± 3,0 года). Болевой синдром был вызван остеохондрозом различных отделов позвоночника у 18 из них, остеоартрозом различных суставов — у 10, ревматоидным полиартритом — у 2 пациентов.

Для оценки симптоматики заболеваний суставов и позвоночника использовался ряд показателей, частота и характеристики которых представлены в таблице 1.

Что касается функциональной недостаточности, у 4 пациентов отмечена нулевая степень, у 13 — I степень, у 11 — II степень, у 2 — III степень.

Все пациенты имели отягощенный гастроэнтерологический анамнез.

В связи с необходимостью назначения противовоспалительной терапии всем больным до лечения проводилась ЭГДС.

Cреди пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в анамнезе (9 больных) к моменту начала противовоспалительной терапии более 2/3 имели эрозивно-язвенные поражения. У 4 больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 1 больного с обострением язвенной болезни желудка лечение найзом было начато на фоне рубцующихся язвенных дефектов. При эрозивных гастритах и бульбитах, в связи с болями в позвоночнике или суставах, терапию найзом проводили, не дожидаясь заживления эрозий. Кроме того, у 5 больных при эндоскопическом исследовании был обнаружен рефлюкс-эзофагит (у 4 — катаральный, у 1 — эрозивный I степени).

Результаты исследования

Динамика клинических проявлений. Основной причиной назначения противовоспалительной терапии являлся болевой синдром, связанный с патологией позвоночника и суставов. Динамика основной симптоматики под влиянием терапии найзом представлена в таблице 2.

Функциональная недостаточность на фоне проводимой терапии характеризовалась следующим образом: 0 степень отмечалась до лечения у 4 пациентов, после лечения — у 19; I степень — у 13 до лечения и у 9 — после терапии; II степень — у 11 до и у 2 — после, III степень — у 2 до и ни у одного — после лечения.

Таким образом, курсовое лечение найзом приводило к достоверному уменьшению интенсивности болей при движении и пальпации, сокращению длительности утренней скованности и степени функциональной недостаточности.

Динамика лабораторных данных. В рамках оценки безопасности применения лекарственного средства проводилось исследование общего и биохимического анализов крови до и после лечения. Результаты представлены в таблице 3.

Приведенные данные демонстрируют отсутствие динамики лабораторных показателей, что свидетельствует о безопасности применения найза в использованных дозах в течение 28 дней. Достоверное снижение СОЭ отражает уменьшение воспалительной реакции после терапии.

Динамика эндоскопической картины. Из 4 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, принятых в исследование с остаточными язвами, заживление наблюдалось у 3 человек. В одном случае появилась острая язва луковицы двенадцатиперстной кишки и эрозивный эзофагит III степени. У 3 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в анамнезе, исходно имевших эрозивный бульбит и эрозивный гастрит, отмечалось заживление эрозий на фоне лечения. У 1 из 2 больных, к началу исследования имевшего рубцово-язвенную деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки и поверхностный гастрит, появился эрозивный эзофагит II степени, состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки не изменилось. Обращает на себя внимание тот факт, что появление эрозивного эзофагита манифестировало появлением изжоги и отмечалось у больных в возрасте 70 лет.

У пациентов с язвенной болезнью желудка в анамнезе наблюдали заживление остаточного язвенного дефекта (1 больной) и эрозивного гастрита (1 больной).

В группе больных с эрозивным антральным гастритом в анамнезе, заживление эрозий наблюдали у 8 из 10 человек, однако у одного из них на фоне заживления эрозий возник эрозивный эзофагит I степени. У оставшихся 2 пациентов ухудшения состояния слизистой оболочки желудка отмечено не было. Ни у одного из 7 больных с эрозивным антральным гастритом в анамнезе, имевших на момент включения в исследование очаговый антральный гастрит, ухудшения состоянии слизистой оболочки не отмечено.

У 2 больных с резекцией 2/3 желудка (по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки) повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ после терапии найзом обнаружено не было, более того, у пациентки с исходным эрозивным эзофагитом I степени при контрольном исследовании отмечена эпителизация эрозии пищевода.

Таким образом, отрицательная эндоскопическая динамика при использовании комбинированной терапии наблюдалась у 3 больных (10%) в виде эрозивного эзофагита I–III степени, и в одном случае сочеталась с появлением острых язв луковицы двенадцатиперстной кишки. При этом все эти пациенты отметили появление изжоги.

Оценка эффективности, безопасности и переносимости терапии. Субъективная оценка эффективности состояла в выборе пациентом одного из следующих показателей: значительное улучшение, улучшение, отсутствие эффекта, ухудшение. Субъективная оценка переносимости предполагала выбор больным одного из следующих показателей: хорошая, удовлетворительная, плохая. Значительное улучшение отметили 8 больных, улучшение — 22; хорошая переносимость наблюдалась у 26 пациентов, удовлетворительная — у 4.

Эффективность комбинированной терапии получила высокую оценку: улучшение отметили 73,3% больных, значительное улучшение — 26,7%. Переносимость была охарактеризована пациентами как хорошая в 86,6% и как удовлетворительная в 13,3% случаев. Удовлетворительную оценку лечению дали 3 человека в связи с появлением рефлюкс-эзофагита, которые отметили появление изжоги и тошноты, у одного пациента отмечались сухость во рту и тошнота. Следует отметить, что наблюдаемые побочные эффекты были выражены слабо, возникали на 2–4-й день лечения и не привели к отмене препарата.

Объективная оценка результатов лечения проводилась врачом на основании динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Позитивная динамика двух-трех показателей считалась значительным улучшением, одного-двух — улучшением. Неэффективным лечение признавалось при отсутствии динамики показателей. Преобладание отрицательной динамики расценивалось как ухудшение. Значительное улучшение отмечено у 8 больных, улучшение — у 22.

Врачебная оценка эффективности противовоспалительного действия найза совпадала с оценкой эффективности по данным пациентов.

Оценка безопасности применения основывалась на сопоставлении результатов общего и биохимического анализов крови до и после лечения; ЭГДС до и после лечения. Появление эрозивно-язвенных повреждений или ухудшение исходного состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки расценивалось как побочный эффект, связанный с приемом найза.

Динамика общего и биохимического анализов крови у всех пациентов отсутствовала. Исключение составило уменьшение СОЭ после лечения, что свидетельствовало о снижении воспаления.

Появление эрозивных повреждений слизистой оболочки пищевода наблюдали у 3 больных, в одном случае — в сочетании с появлением острой язвы двенадцатиперстной кишки. Таким образом, применение комбинированной терапии для лечения заболеваний суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза) у больных с сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ было безопасным в 90% случаев.

Основным повреждающим фактором НПВС является снижение локального синтеза простагландинов. Последние клинические и экспериментальные данные указывают на то, что традиционные НПВС замедляют заживление пептических язв, влияя на действие ростовых факторов, снижая пролиферацию эпителиальных клеток и ангиогенез в крае язвы, замедляя созревание грануляционной ткани [10]. Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 также приводит к замедлению заживления желудочных язв, сравнимому с таковым при использовании традиционных НПВС [10]. Появляются сообщения о гастроинтестинальных кровотечениях, об эзофагитах, возникших при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 [5, 6].

По результатам наших собственных исследований были выявлены три случая появления эрозивного эзофагита I–III степени, и в одном случае он развивался в сочетании с острыми язвами двенадцатиперстной кишки. Причины неэффективности препарата омез у этих больных могут быть следующими: больные резистентны к действию омеза, т. е. являются non-responders; подавление кислотной продукции было адекватным, но сопровождалось нарушениями моторики верхних отделов ЖКТ, как при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, видимо, с рефлюксом желчи в пищевод и развитием эрозивного эзофагита. Вторая причина представляется более вероятной у 2 больных в возрасте 70 лет, первая причина — у пациента 53 лет.

При появлении жалоб на изжогу, тошноту необходимо провести эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ и суточной рН-метрии на фоне терапии омезом. Сохранение кислотной продукции в этой ситуации должно привести к пересмотру кислотосупрессивной терапии. При адекватном подавлении желудочной секреции будет оправданным добавление к терапии прокинетиков, сукральфата или магалфила в обычных дозах.

В заключение хотелось бы отметить, что лечение найзом в сочетании с омезом у больных с поражением опорно-двигательного аппарата и сопутствующей патологией желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения приводило к улучшению основной (в 100% случаев) и сопутствующей (в 90% случаев) патологии ЖКТ. 10% больных имели осложнения (эрозивный эзофагит, острая язва луковицы двенадцатиперстной кишки).

При появлении или усугублении изжоги, боли в эпигастральной области, тошноты больным, принимающим НПВС, показана ЭГДС для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента, возможности дальнейшей терапии НПВС. Следует также учитывать, что соответствия между клиническими проявлениями НПВС-гастропатии и эндоскопическими «находками» не существует, поэтому эндоскопический контроль, особенно в ранние сроки лечения (первые 1–2 мес), является обязательным и адекватным методом профилактики тяжелых осложнений.

Использование комбинированной терапии найз + омез для лечения заболеваний суставов и позвоночника (остеоартрита, остеоартроза и остеохондроза) возможно у больных с сопутствующими эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ и множественными факторами риска развития гастроинтестинальных побочных эффектов НПВС. При этом НПВС-гастропатия развивается в 3 раза реже, чем при использовании неселективных НПВС.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор
Л. В. Масловский, кандидат медицинских наук, доцент
В. М. Леонов
МЦ УД Президента РФ, Москва