Нестероидные препараты при язве желудка
Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».
«Волшебные» пилюли
Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.
НПВП-гастропатия
В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.
Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в 12-перстной кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.
Немного цифр
Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает 3–5 раз, прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До 40–50% всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.
Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.
Как это работает?
Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:
- Кислота, которая по своему pH-балансу приближается к аккумуляторной кислоте
- Желчь и сок поджелудочной железы, которые могут забрасываться в желудок.
- Ряд лекарственных препаратов.
- Алкоголь и никотин.
- Раздражающие пищевые компоненты (специи, острая пища и т.д.)
- Инфекция Helicobacter pylori и так далее.
Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и 12-перстной кишки.
Диагностика
Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.
Что же делать в таком случае?!
Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.
Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике
Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток
Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.
Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)
В данном случае они не эффективны.
Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно
Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.
Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)
Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.
Как выбрать лекарство
На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.
Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.
Про Helicobacter pylori
Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в 2–3 раза. При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).
Резюме
Итак делаем выводы:
- Перед длительным приемом НПВС обязательным является сбор анамнеза для исключения патологий ЖКТ в прошлом, по необходимости проведение гастроскопии, диагностика и лечение хеликобактериоза.
- Выбирая, чем лечиться, по возможности следует останавливаться на селективных НПВС.
- При назначении неселективных НПВС более 5 дней и у пациентов с эрозивно-язвенными изменениями в анамнезе даже с селективными НПВС обязателен прием препаратов «прикрывающих» желудок (ИПП).
- Всем пациентам в возрастной группе после 60 лет, регулярно принимающим аспирин, обязательно проводить гастроскопию и при высоких рисках принимать постоянно препараты из группы ИПП.
- Прием гастроэнтеролога в нашей клинике — 3 900 рублей
Источник
Селективные противовоспалительные препараты — лечим воспаление без опасности для желудка
Наверно, наиболее распространенной группой препаратов. которую довольно часто используют и относительно здоровые люди, являются нестероидные противовоспалительные нестероидные средства. Их в настоящее время существует огромное количество, причем их действие неодинаково — некоторые больше способны устранять такие проявления воспаления как отек тканей, у других на первый план выступает обезболивающий эффект, третьи снижают температуру тела. Несмотря на такое разнообразие эффектов механизм их действия в целом одинаков.
Однако стоит прочитать инструкцию практически любого из них — хоть Анальгина, Ацетилсалициловой кислоты. Ибупрофена или Диклофенака натрия — и сразу в глаза бросается главное и основное противопоказание — эти препараты нельзя использовать людям с гастритами и тем более с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Причем простого обывателя может поставить в тупик такой парадокс — это противопоказание касается не только таблеток и капсул, которые вроде как могут непосредственно влиять на желудок, но и растворов для инъекций и даже некоторых мазей. Но как нестероидные противовоспалительные средства влияют на слизистую желудка? Для ответа на этот вопрос необходимо разобрать некоторые нюансы механизма действия этой группы препаратов.
Воспаление развивается из-за активизации некоторых ферментов, главный из них — циклооксигеназа (ЦОГ). Если его заблокировать (что и делают нестероидные противовоспалительные средства) то воспаление не будет развиваться. Но у этого фермента есть несколько разновидностей (ЦОГ-1, 2 и 3), причем ЦОГ-2 участвует в воспалении, а ЦОГ-1 отвечает за защиту слизистой желудка. Многие препараты против воспаления не видят разницы между этими разновидностями и блокируют их все, тем самым выключая защиту желудка. Этим и объясняется опасность применения НПВС при заболеваниях слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
Однако медицина не стоит на месте и уже созданы препараты, блокирующую исключительно ЦОГ-2, тем самым эффективно устраняя проявления воспаления и не затрагивая слизистую желудка. Их пока всего несколько, но они уже начинают завоевывать популярность как у врачей, так и у простых обывателей.
Первым из группы так называемых селективных нестероидных противовоспалительных средств является Нимесулид, известный также по торговым названиям Нимесил, Найз, Немулекс. Он выпускается в виде порошка (по 100 и 200 мг в пакетиках) и таблетках по 0,5 гр. У него особенно выражен обезболивающий эффект (сильнее аналогичного у Анальгина), поэтому его активно применяют при зубной и головной болях, болях в спине и других болевых синдромах. Этот препарат очень хорошо переноситься, не вызывает никаких осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, побочным эффектом может быть зуд и покраснение кожи. Единственным противопоказанием к применению Нимесулида является беременность и кормление грудью.
Следующим селективным противовоспалительным препаратом является Мелоксикам (Мовалис. Оксикамокс). Он выпускается в гораздо большем количестве лекарственных форм, чем предыдущий препарат — раствор для инъекций, порошок, таблетки, суппозитории для ректального введения. Обладает сильным противовоспалительным и умеренно жаропонижающим действием. Но Мелоксикам имеет особенность, отличающую его от других селективных НПВС и делающим его незаменимым в ревматологии — он абсолютно не влияет на синтез компонентов суставного хряща (ряд других противовоспалительных препаратов замедляют его образование). Именно поэтому основные показания для применения Мелоксикама — артриты, остеохондроз, спондилит. Противопоказаниями к его применению являются индивидуальная непереносимость (в частности, аспириновая бронхиальная астма ) и беременность.
Замыкает тройку самых распространенных селективных нестероидных противовоспалительных препаратов лекарственное средство Целекоксиб. Он пока выпускается только в виде порошка-гранул и также в основном применяется в основном для лечения воспалительных заболеваний костей и суставов. В отличие от других препаратов этой группы, у Целекоксиба достаточно много противопоказаний — ишемическая болезнь сердца, аллергические реакции, беременность и кормление грудью, печеночная или почечная недостаточность, заболевания сосудов. В связи с большим количеством противопоказаний Целекоксиб применяется достаточно редко.
Несмотря на то, что все эти препараты не влияют на ЦОГ-1 и тем самым не нарушают защитный барьер желудка, ряд специалистов все же не рекомендуют использовать их при острой или кровоточащей язве — возможно осложнение процесса. В остальном же эти препараты возможно в будущем заменят опасные для желудка неселективные НПВС.
К селективным противовоспалительным средствам часто относят и столь известный и распространенный препарат как Парацетамол. Все дело в том, что он избирательно блокирует только ЦОГ-3 (эта разновидность циклооксигеназы отвечает за повышение температуры тела). Именно поэтому у Парацетамола такой выраженный жаропонижающий эффект, но он также не оказывает никакого влияния на слизистую оболочку желудка.
Лечение и профилактика гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами
Гастроскопия: кровоточащая язва желудка (слева);
кровоточащая язва желудка после коагуляции
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основными препаратами при лечении различных артропатий [1, 5]. Несмотря на то что НПВС дают хорошие результаты при артропатиях и ревматических заболеваниях, их применение чревато побочными действиями [4]. Главное, что беспокоит врачей, — это воздействие на желудочно-кишечный тракт, вызывающее эрозии, язвы, перфорации и кровотечения гастродуоденальной зоны. Перечисленные выше осложнения принято называть гастропатией. Этиология гастропатий, связанных с приемом НПВС, мультифакторная, но основной причиной является ингибиция простагландинов [6].
В течении какого-то времени НПВС (например, аспирин) оказывают прямое токсическое влияние на слизистую гастродуоденальной области. Однако в большинстве случаев опасность повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта связана с блокадой циклооксигеназного пути и подавлением синтеза простагландинов. Эта гипотеза подтверждается случаями кровотечений из гастродуоденальной области при применении свечей и инъекций НПВС [3, 7]. В желудке и двенадцатиперстной кишке НПВС ингибируют эндогенные простагландины, которые играют существенную роль в работе защитных факторов. Различные исследования показывают, что гастродуоденальные язвы развиваются у 30% пациентов, принимающих НПВС. Однако клиницист должен обратить внимание на тот факт, что серьезнейшие нарушения в желудочно-кишечном тракте, вызванные применением НПВС, могут протекать бессимптомно [1, 5].
Контрольные исследования подтвердили, что мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1, способен предотвращать развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, спровоцированной НПВС, на период до одного года. При сопоставлении мизопростола с другими противоязвенными препаратами, предназначенными для профилактики и лечения симптоматических гастропатий, обнаружено, что мизопростол [3, 6] значительно эффективнее, чем ранитидин, сукральфат и омепразол (см. табл. 1 и рис. 2).
Гастродуоденальные нарушения у пациентов, страдающих артритом, могут привести к необходимости отмены НПВС. В таких случаях параллельное применение мизопростола позволяет продолжить курс лечения. Простагландины повышают устойчивость гастродуоденальной слизистой оболочки:
- снижая секрецию соляной кислоты;
- увеличивая кровоснабжение слизистой оболочки;
- стимулируя синтез бикарбонатов и слизи.
Действие большинства лекарств наилучшим образом проявляется в контролируемых исследованиях, когда пациенты информированы и участвуют в проводимых испытаниях, принимая лекарства строго по предписанию. Как правило, пациенту назначается несколько лекарств. Особенно это касается пожилых, имеющих комплекс заболеваний, которые требуют специальной терапии с различными режимами приемов. Комплексность является важнейшим фактором успешного лечения таких больных. Упрощение режима приема лекарств с
уменьшением количества таблеток или капсул особенно важно для пациентов, получающих лекарственные препараты в течение длительного срока. С учетом всех этих факторов для терапии НПВС фирма Серл разработала новую фиксированную таблетку (см. рис. 3), содержащую комбинацию 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола. Этот современный медицинский препарат одобрен в России под фирменным названием АРТРОТЕК. Сочетание эффективности диклофенака и протективных свойств мизопростола в одной таблетке обеспечивает противовоспалительную терапию с одновременным повышением безопасности гастродуоденальной зоны.
В России проведено открытое наблюдательное исследование эффективности и безопасности
АРТРОТЕКа в четырех клинических центрах:
- Главном военном клиническом госпитале им. Н. Бурденко;
- Центральном военном клиническом госпитале А. Вишневского;
- городской клинической больнице им. С. Боткина;
- клинической больнице № 83 Федерального управления Медбиоэкстрем .
Открытое клиническое изучение АРТРОТЕКа проведено среди 266 пациентов (100 женщин, 166 мужчин) в возрасте от 18 до 77 лет, страдающих различными артропатиями. Курс лечения АРТРОТЕКом в дозе 1 — 3 табл./сут. составил от двух до четырех недель.
Исключающие критерии — наличие изъязвлений в гастродуоденальной зоне или желудочно-кишечные кровотечения, воспалительные заболевания кишечника, беременность и лактация, повышенная чувствительность к различным НПВС и простагландинам.
Эффективность лечения до и после терапии оценивались, как врачом так и пациентом на основании выраженности болевого синдрома и состояния суставов по установленной шкале, включающей градации: очень плохо, плохо, удовлетворительно, хорошо, очень хорошо. Безопасность лечения отслеживалась путем проведения динамической эндоскопической эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).
Запланированный курс лечения закончили 216 пациентов. Отменили АРТРОТЕК в связи с развитием побочных эффектов (преимущественно в начале лечения) у 26 пациентов; в связи с нарушением протокола ведения исследования лечение было прекращено у 24 пациентов.
Оценки результатов лечения врачом и пациентом, как правило, совпадали. Эффективность лечения АРТРОТЕКом представлена на рис. 4.
Побочные действия АРТРОТЕКа представлены в табл. 2.
По данным динамической ЭГДС, обнаружены изъязвления в желудке и двенадцатиперстной кишке у трех пациентов, что составило 1,5%.
При анализе результатов наблюдательных исследований 75% больных, завершивших курс терапии АРТРОТЕКом (в среднем 90 таблеток), отмечена положительная динамика, что выразилось в уменьшении болевого синдрома,
Таблица 1. Основные результаты мультицентрового исследования по эффективности применения различных противоязвенных препаратов для профилактики и лечения гастропатий, вызванных НПВС [5]
Эффективность предотвращения гастропатий, вызванных НПВС
уменьшении припухлости пораженных суставов и утренней скованности. По установленной шкале, оценки — очень хорошо имело 29% пациентов, хорошо — 46%, нет изменений или удовлетворительно — 15%, плохо — 9%, очень плохо — 1%. Оценки состояния суставов врачом-исследователем и пациентом совпадали практически во всех наблюдаемых случаях.
Побочные эффекты наблюдались у 36 человек, преимущественно в виде диспепсических расстройств. Среди последних отмечалось абдоминальные боли, возникающие вскоре после приема препарата (через 1-15 мин.), метеоризм, жидкий стул, тошнота (см. табл. 2).
При приеме АРТРОТЕКа развивались диспепсические расстройства, которые можно объяснить фармакологическим эффектом, обусловленным быстро возникающей высокой концентрацией в желудочном соке простагландина Е1.
Таблица 2. Процент побочных эффектов, возникших при лечении АРТРОТЕКом
НПВС (или НПВП) – нестероидные противовоспалительные средства, действие которых направлено на борьбу с воспалением и болью, поэтому их всегда назначают больным с артритами. Кроме того, они используются не только для лечения больных суставов, но и как жаропонижающие и обезболивающие (при зубной или мышечной боли, например).
Механизм действия любого нестероидного противовоспалительного средства направлен на блокирование гормоноподобных веществ, которые называются простагландинами. Простагландины в нашем организме отвечают не только за воспаление и боль, но и за другие процессы, например, синтез в желудке специальной слизи, которая защищает слизистую желудка от разъедающего действия соляной кислоты.
Классические НПВС (например, диклофенак) блокируют простагландины через угнетение циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Но, к несчастью, такое неселективное действие препаратов подвергает опасности слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, так как нарушает синтез защитной слизи.
С другой стороны, уже придуманы селективные НПВС (например, Целекоксиб, он же Целебрекс), которые действуют только на ЦОГ-2 и не оказывают повреждающего действия на желудок.
Кому назначают НПВС?
НПВС используются для снятия воспаления и болевого синдрома не только при любом типе артрита или артроза, но и при многих других состояниях. Учитывая их приемлемую цену, НПВС – хороший выбор. Лишь в некоторых случаях назначение некоторых НПВС не показано, например, при аллергии на конкретное действующее вещество.
Если у пациента есть сейчас или были в прошлом эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени или почек, астма, заболевания сердечно-сосудистой системы, то доктор может назначить не НПВС, а какой-нибудь препарат из группы анальгетиков.
Что следует знать о НПВС?
Хотя нестероидные противовоспалительные препараты самые назначаемые лекарственные средства больным артритом и их можно купить в аптеке без рецепта, не стоит забывать, что, как и любые другие таблетки НПВС несут потенциальный вред организму.
Все НПВС повышают риск тромбообразования, инфарктов и инсультов. Обычно появление этого риска связано с длительным приемом препарата в высокой дозе (речь идет о многолетним лечение НПВС). Соответственно, если у пациента уже есть проблемы с сердцем и сосудами, то лечение НПВС может несколько усложнить ситуацию. Нестероидные противовоспалительные средства обычно не назначают людям, перенесшим аорто-коронарное шунтирование.
НПВС также могут провоцировать внезапные желудочно-кишечные кровотечения. Именно по этой причине нужно регулярно обследоваться, желательно хотя бы раз в год делать ФГДС и раз в квартал сдавать клинический и биохимический анализы крови.
Хотя все НПВС действуют одинаково, блокируя простагландины, каждый пациент находит для себя тот препарат, который помогает ему лучше всего. Поиск «своего» препарата – настоящее испытание, как нервов, так иногда и кошелька. Ревматолог может выписать относительно безопасный и селективный, но дорогой препарат. Тогда некоторые люди, ориентируясь на свои финансовые возможности, пробуют начать с дешевых аналогов или неселективных НПВС. Иногда такое решение абсолютно оправдано. Но если аналоги не помогают, тогда придется все-таки попробовать дорогой препарат. Если и он не будет помогать должным образом, то лечащий врач выпишет новое средство.
Как защитить желудок, принимая НПВС?
Считается, что все больные артритом получают НПВС. С учетом большого выбора и относительно низкой цены – это отличный, эффективный и доступный способ лечения такой сложной проблемы как больные суставы. Но! Как и любое другое средство, НПВС имеет побочные эффекты. Самыми известными являются гастрит и формирование эрозий и язв .
Желая защитить своих пациентов от побочных действий НПВС, ревматологи часто назначают целекоксиб (целебрекс). Он селективно действует на ЦОГ-2 и не блокирует выработку слизи в желудке. По некоторым причинам пациенты могут отказываться принимать этот препарат (индивидуальная непереносимость, цена, недостаточно выраженный эффект), тогда врач назначает сочетание неселективного НПВС (например, диклофенак) и блокатор протоновой помпы (омепразол) или блокатор гистаминовых рецепторов (ранитидин).
- Не употребляйте алкоголь. Сочетание алкоголя и НПВС значительно повышает риск формирования эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
- Принимайте таблетки во время еды и запивайте их большим количеством воды. Несмотря на то, что говорит врач или пишут производители на этикетках, никогда не принимайте НПВС на пустой желудок. И всегда запивайте таблетки не менее, чем стаканом простой воды. Так вы поможете своему желудку сейчас и сэкономите на лечении гастрита в будущем.
- Ведите список принимаемых вами препаратов. Всегда держите под рукой блокнот, в котором будут перечислены все препараты, которые вам назначены. Каждый раз, когда в схему лечения доктор будет включать новое средство, спрашивайте у него, как и когда вам лучше принимать новую таблетку. Это жизненно важно, поскольку сочетание нескольких препаратов может усиливать риск побочных эффектов. Например, прием гормонов и НПВС от артрита и варфарина для «разжижения» крови повышают риск развития желудочно-кишечного кровотечения в несколько раз.
- Следуйте режиму. Если вы принимаете НПВС один раз в день, спросите у своего лечащего врача, когда вам лучше принимать таблетки, утром или вечером. Основываясь на общей схеме лечения, доктор назовет вам оптимальное время.
- Не превышайте дозу. Иногда хочется принять еще одну таблетку или сразу две, чтобы достичь быстрого и значительного эффекта. Не стоит этого делать. Превышение дозы и частоты приема значительно повышает риск побочных действий препаратов. Если ваше средство не помогает должным образом, проконсультируйтесь с врачом, чтобы он выписал другой препарат.
Вступите в группу. и вы сможете просматривать изображения в полном размере
Комментарии 6
Источники: https://meduniver.com/Medical/farmacologia/selektivnie_protivovospalitelnie.html, https://www.lvrach.ru/1998/05/4527061/, https://subscribe.ru/group/klub-zdorovya-dlya-teh-komu-za-sorok/7684249
Комментариев пока нет!
Источник