Наследственная предрасположенность к острому панкреатиту
Наследственный панкреатит (НП) впервые был описан M.V. Comfort и A.G. Streinberg в 1952 г. На тот период времени этиология и патогенез заболевания были не ясны. В дальнейшем все чаще стали появляться публикации с описаниями случаев семейных панкреатитов. В некоторых случаях атаки панкреатита характеризовались выраженным болевым абдоминальным синдромом, лихорадкой и сопровождались повышением амилазы в сыворотке крови.
В связи с отсутствием в те годы мошной диагностической базы, прежде всего методик визуализации, дифференциальную диагностику с семейной средиземноморской лихорадкой (периодическая болезнь, семейный пароксизмальный перитонит) проводили только на основании имеющейся у ряда больных гиперамилаземии. Несколькими годами позже у здоровых родственников больных, страдающих болевыми приступами, была случайно выявлена гиперамилазурия.
В дальнейшем было определено, что эта особенность характерна и для других семей, члены которых страдали рецидивирующим ХП с раннего возраста. В 1967 г. P.J. Robechek описал семью из пяти кровных родственников, все из которых с раннего возраста страдали рецидивирующим ХП. Он предположил, что в основе заболевания лежит наследуемая анатомическая особенность — гипертрофия (с гиперфункцией) сфинктера Одди при условии наличия общей ампулы Фатерова сосочка для желчного протока и ППЖ.
В ряде других исследований была показана возможность существования семейных форм ХП. Так, описан случай гиперпаратиреоидизма при множественном эндокринном аденоматозном синдроме. В семьях, где был установлен доминантный тип наследования ХП, выявили, что пенетрантность заболевания приближается к 80%, а средний возраст манифестации заболевания составляет 13,6 лет с двумя пиками в 5 и 17 лет. Только применение генетических исследований в середине 90-х гг. прошлого века позволило выявить характер наследования, тип мутаций и классифицировать НП.
Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования
НП представляет собой патологию, которая с одинаковой частотой встречается у лиц обоего пола и не имеет расовой вариабельности.
НП наиболее распространён в Северной Европе, его частота составляет 1—3% из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовершенствованием методов диагностики. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; его доля составляет около 5% из всех этиологических форм панкреатитов.
С середины 90-х гг., несколько независимых групп начали использование революционной технологии молекулярной генетики Для генетических исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнаружение в 1996 г. мутации в 3-мэкзоне гена катионического трипсиногена (PRSSl-rene) длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). Было установлено, что транзиция гуанина на адснин с изменением кодонов (CGC —> САС) приводит к замене аргинина на гистидин в положении 117 (R117H) аминокислотной последовательности фермента. Вторая мутация в PRSS1-гене была впоследствии обнаружена во 2-м экзоне — N211. Эти две мутации (R117H и N211) к настоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих странах, включая Францию, Германию, Великобританию, Японию, США и Россию.
К 2005 г. было описано более 100 семей с наследуемой мутацией R122H и более 50 семей с мутацией N261.
Таким образом, с 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pancreatitis, hereditary pancreatitis) принято называть патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80%), морфологическим субстратом которой выступает воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ.
НП до конца не изучен.
Этиология и патогенез
С 1996 г. доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катио ни ческою трипсиногена Rl 17Н. Эта мутация становится причиной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскадной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином других панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (см. рис. 3-36, CD). Выявленная мутация принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно, что синтезируемый в аиинусах трипсиноген способен аутоактивироваться трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК при самых начальных этапах поступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоактивации трипсиногена трипсин выступает эндопептидазой и способен активизировать и вес остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные ферменты. В норме все проферменты активирует трипсин только в ДПК после того как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каёмки энтероцитов, произойдёт активация достаточного количества трипсиногена.
Рис. 3-36. Метаболизм трипсиногена в норме (А) и при наследственном панкреатите (В)
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена в незначительных количествах аутоактивируется в трипсин, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК. К числу многочисленных дублирующих механизмов, препятствующих преждевременной активании трипсиногена в ткани железы и её аутолизу, относят секрецию панкреатического ингибитора трипсина.
Когда уровень активности трипсина низкий, панкреатический ингибитор трипсина за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов. В период интенсивной активации трипсиногена панкреатический ингибитор трипсина не может выполнять свою защитную роль, трипсин возвращается в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада.
При мутации R117H трипсин оказывается неспособным лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, единственно возможным механизмом инактивации ферментов становится панкреатический ингибитор трипсина, однако мощности его блокирующего эффекта явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не сможет быть инактивирован. Дальнейшая каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов приведёт к аутодеструкции ПЖ.
Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной своей массе энтерокиназой в кишечнике, запуская в дальнейшем каскад активации остальных панкреатических ферментов.
Существуют многочисленные дублирующие механизмы, которые препятствуют преждевременной активации трипсиногена и других проферментов в тканях ПЖ и аутолизу последней.
• Образование ферментов ПЖ в биохимически неактивных формах.
• Разделение в пространстве процессов образования и активации ферментов в ДПК под действием энтерокиназы.
• Локализация ферментов в зимогенных гранулах ациноцитов, предотвращающих выход последних в цитоплазму.
• Низкая концентрация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая стабильность трипсина в активной форме.
• Секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ).
• Способность ферментов ПЖ к аутолизу.
• Продукция а1-антитрипсина и в2-микроглобул и на в печени, связывающие активированные панкреатические ферменты в крови или перитонеальной жидкости.
Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117, которой как раз и находится аргинин (рис. 3-37). Между субъединицами присутствует активный центр фермента, способный узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и тринсиноподобные ферменты (мезотрипсин и фермент Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации.
Рис. 3-37. Структура человеческого трипсиногена. Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117. Между субъединицами есть активный центр фермента, который способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации
Одним из основных механизмов, препятствующих в норме повреждению ПЖ, выступает ПИТ (рис. 3-38), который представляет собой специфический субстрат для трипсина, необратимо связывающий серии фермента с лизином своего активного центра и тем самым блокирующий порядка 20% общего пула активированного трипсина в ткани ПЖ.
Рис. 3-38. Структура комплекса трипсиноген-панкреатический ингибитор трипсина
Количество синтезируемого ПИТ по отношению к трипсиногену составляет приблизительно 1:20. Когда уровень активности трипсина низкий, ПИТ за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов, однако количество трипсиногена значительно больше ПИТ Именно поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль.
В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возможным механизмом инактивации ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован.
Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50% молекул трипсиногена и трипсина были устойчивы к гидролизу. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с алкогольным ХП не выявлено ни одного случая наличия R122H (R117H) или N291 (N211) мутаций.
Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагают, что мутация N211 способствует аутоактивации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ, либо препятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина.
Высказывают предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не выступают непосредственной причиной НП, а просто служат маркёрами множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя автор и признаёт тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трипсина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев.
Факторы окружающей среды определённо вносят значимый вклад в степень пенетрапии НП и, соответственно, в выраженность симптоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изучение механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипическое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Алкоголь — наиболее распространенная причина панкреатита. Пациентам, у которых алкоголь определен как причина заболевания, следует воздерживаться от его употребления.
Факторы питания как причина панкреатита
Было высказано предположение, что развитие алкогольного панкреатита может быть связано с повышенным потреблением белков и жиров. В различных исследованиях отмечена роль повышенного, нормального или пониженного потребления энергии, жиров и белков, а также недостаточного потребления микроэлементов, таких как цинк и селен. Доказано, что у пациентов, страдающих панкреатитом, повышена активность свободных радикалов и цитохрома P450, а содержание антиоксидантов, например селена, в организме недостаточно. Остается неясным, является ли дефицит селена сам по себе этиологическим фактором и причиной панкреатита или он возникает в результате плохого питания и алкоголизма, ассоциированных с болезнью. Было сделано предположение, что «скачки» показателей — не более чем промежуточное состояние между нормой и панкреатитом. В одном исследовании антиоксидантный профиль пациентов с рецидивирующим острым панкреатитом не отличался от такого в контрольной группе, т.е. приступы нельзя считать промежуточным состоянием между панкреатитом и нормой.
Тропический панкреатит
Существует прямая связь между характером питания и развитием тропического панкреатита — заболевания, в этиологии которого алкоголь не играет никакой роли. Эта форма воспаления поджелудочной железы сопровождается выраженной кальцификацией (отложением солей кальция) поджелудочной железы. Заболеваемость отмечена в ряде стран, расположенных в пределах близко по отношению к экватору. Впервые доклад на тему тропического панкреатита прозвучал в Индонезии в 1955 г., было описано 18 случаев с обширной кальцификацией поджелудочной железы у молодых пациентов, не употребляющих алкоголь. Подобные сообщения поступали из стран Азии, Африки, Южной Америки и, особенно часто, из юго-восточного индийского штата Керала. Тропический воспаления поджелудочной встречается чаще среди молодых людей, соотношение мужчин и женщин в различных исследованиях варьирует от 1,6:1 до 5:1. Основные симптомы заболевания — тупые боли, вздутие живота, диспепсические расстройства. Характерными признаками считают также выраженную кальцификацию паренхимы поджелудочной железы, инсулинзависимый сахарный диабет, стеаторею, связанную с экзокринной недостаточностью поджелудочной, ранние летальные исходы. Вирзунгов проток, как правило, грубо расширен и содержит крупные конкременты. Отмечен более высокий уровень заболеваемости раком поджелудочной железы. Ранее считали, что основной причиной панкреатита в этом случае служит белково-углеводная недостаточность (или квашиоркор), но нутритивный дефицит, скорее всего, является следствием, а не причиной заболевания, хотя пониженное потребление белков (менее 40 г в день) и жиров (менее 24 г в день) может способствовать развитию болезни. Не исключена генетическая предрасположенность к недугу — нередки семейные случаи заболевания и вертикальная передача в поколениях. Идентифицированные генетические маркеры отсутствуют. Наследственная предрасположенность, по всей видимости, связана с регулятором трансмембранной проводимости кистозного фиброза.
Существует также мнение о токсическом влиянии цианогенных гликозидов маниока (Manihot esculenta), которые, теоретически, могут повреждать поджелудочную железу путем блокирования расщепления свободных радикалов, например супероксид дисмутазы и быть причиной панкреатита. Для регионов, жители которых употребляют маниок, характерен дефицит метионина и микроэлементов, например цинка и селена, в питании, что приводит к ухудшению детоксикации цианогенов и увеличению продукции свободных радикалов.
Лечение тропического панкреатита аналогично лечению других форм хронического воспаления и сводится к терапии сахарного диабета, диете и заместительному лечению ферментами. В тяжелых случаях проводят эндоскопические или хирургические операции по дренированию протока поджелудочной железы.
Обструктивный панкреатит
При этой форме основной причиной панкреатита служит обструкция панкреатической протока. Причиной этого могут быть врожденные аномалии, например pancreas divisum, или стриктуры, приобретенные вследствие перенесенного острого панкреатита, новообразования или травмы. Обструктивный панкреатит отличается от алкогольного сохранением эпителия при равномерном хроническом воспалении (для алкогольного хронического панкреатита характерно очаговое поражение поджелудочной железы). Внутрипротоковые скопления белка обнаруживают нечасто, а прогрессирование до кальцификации и вирзунголитиаз — крайне редко.
Pancreas divisum, или раздвоение поджелудочной железы, когда дорсальный и вентральный протоки не сливаются, — наиболее частая врожденная аномалия. Считают, что панкреатит при pancreas divisum развивается из-за нарушения пассажа панкреатического сока через малый дуоденальный сосочек из крупных протоков дорсальной части органа. В ходе ЭРХПГ это было установлено в 7% случаев. В некоторых исследованиях при высоком уровне заболеваемости (26-50%) наличие указанной аномалии было доказано у пациентов с острым идиопатическим панкреатитом. Тем не менее корреляция между развитием панкреатита, в том числе хронического, и раздвоением поджелудочной железы остается слабой.
Случаи протоковой коллоидной эктазии, сопровождаемой выделением обильного количества слизи, также были включены в группу причин панкреатита.
Гиперкальциемия
Гиперкальциемия, связанная с гиперпаратиреозом и почечной недостаточностью, может привести к острому или хроническому панкреатиту. Ранняя диагностика гиперкальциемии с помощью рутинных анализов крови сделала хронический панкреатит редким следствием гиперпаратиреоза.
Наследственность как причина панкреатита
Наследственные заболевания поджелудочной железы подразделяют на болезни, характеризуемые преимущественно экзокринной недостаточностью органа, и состояния, манифестировавшие острым или хроническим воспалением. Заболевания, сопровождаемые воспалением железы, включают кистозный фиброз, недостаточность a-антитрипсина, врожденные нарушения обмена веществ и наследственный панкреатит. Панкреатит наследуется как аутосомно-доминантный признак, с различной экспрессией гена. Обычно он не проявляется до 5-15 лет, первые симптомы появляются чаще всего лишь к 30-40 годам. Генетические исследования позволили установить связь между наследственным панкреатитом и хромосомой 7q. Обнаружено, что центральную роль в развитии аутосомно-доминантных форм болезни играют мутации катионов трипсиногена.
Преждевременно активизирующийся трипсиноген способен запускать каскад ферментов поджелудочной железы, приводить к самоперевариванию. Такой механизм следует подозревать, если хроническое воспаления без очевидной причины панкреатита развивается у нескольких членов семьи. У пациентов с наследственным хроническим панкреатитом выше риск рака поджелудочной железы, поэтому им необходимо тщательное наблюдение.
У пациентов с неясной причиной панкреатита или хроническим воспалением, при котором не определен причинный фактор, а также при наличии у родственников первой или второй степени родства подобных заболеваний, следует подозревать наследственный панкреатит. Необходимо генетическое исследование.
У пациентов с наследственной причиной панкреатита значительно выше риск развития аденокарциномы протока поджелудочной железы; вероятность заболевания особенно возрастает после 40 лет.
Пациентов из группы риска следует информировать о необходимости устранения сопутствующих факторов, например курения и употребления алкоголя.
Пациентам нужно предлагать диспансерное наблюдение для исключения рака поджелудочной железы. Объем визуализирующих исследований зависит от местной практики и экспертной оценки.
Заболевания желчных протоков
Хотя желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является частой причиной панкреатита во многих развитых странах, причинно-следственная связь между ее наличием и возникновением воспаления поджелудочной до конца не доказана. Примерно половина пациентов с конкрементами в желчном пузыре имеют как сопутствующее заболевание аномалии строения поджелудочной железы или ее протоков. Эти находки, однако, могут служить причиной панкреатита, а он не всегда разрешается в хронические формы. Панкреатит нередко возникает вследствие желчестаза и холедохолитиаза.
Идиопатический панкреатит
У 10-30% всех пациентов точно выявить причину панкреатита невозможно. Заболеваемость идиопатическим хроническим панкреатитом не зависит от пола и возраста. Зачастую эту форму ошибочно принимают за алкоголь-ассоциированное заболевание ввиду отсутствия явных причин возникновения. В недавних исследованиях среди пациентов с идиопатическим хроническим и острым рецидивирующим (20-33%) воспалением поджелудочной выявлена мутация гена регулятора трансмембранной проводимости, приводящая к развитию кистозного фиброза. Этот факт говорит, что рецидивирующие приступы болей возникают из-за постоянных эпизодов воспаления и некроза, вызванных внутрипанкреатической активацией трипсина.
Выделяют 2 отдельные формы идиопатического панкреатита — с ранними манифестациями (у пациентов моложе 35 лет) и с поздними проявлениями (у лиц старше 35 лет). В первом случае заболевание часто носит длительный и тяжелый характер, клиническое течение сопровождается выраженным болевым синдромом с медленным развитием морфологических и функциональных изменений в паренхиме поджелудочной. Во втором случае характерно легкое и часто безболевое клиническое течение, сопровождаемое потерей массы тела, экзокринной и эндокринной недостаточностью и кальцификацией поджелудочной железы.
Другие причины панкреатита
К редким причинам панкреатита можно отнести перенесенную лучевую терапию, прием лекарственных препаратов (например, фенацетина, антигипертензивных и противосудорожных средств) и, возможно, стресс.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.
Видео:
Полезно:
Источник
