Нарушение обмена липидов при панкреатите

Причины, приводящие к нарушениям липидного обмена, можно разделить на две группы.

• • Первая группа расстройств связана с нарушением процессов переваривания и всасывания липидов в желудочно-кишечном тракте, например недостаточное поступление панкреатической липазы и желчи в кишечник может приводить к этому виду расстройств. Такие заболевания, как хронический панкреатит, опухоль поджелудочной железы, нарушают поступление липазы в кишечник. Недостаток поступления желчи в кишечник имеет место при хроническом холецистите, опухолях и камнях протока желчного пузыря. Нарушения липидного обмена могут быть связаны с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (например, при гиповитаминозах, энтеритах), когда процессы всасывания моноацилглицеринов и жирных кислот полностью невозможны из-за повреждения эндотелия кишечника.
• • Вторая группа расстройств включает нарушения липидного обмена в процессе синтеза и распада липидов в тканях организма человека. Увеличение общих липидов в сыворотке крови носит название гиперлипемии. В норме содержание липидов в плазме крови следующее: общие липиды — 4—8 г/л; триацил- глицеролы — 0,5—2,1 ммоль/л; фосфолипиды общие — 2,0—3,5 ммоль/л; холесте- рол общий — 4,0—10,0 ммоль/л. Часто гиперлипемия является следствием поражения печени, которая играет важную роль в обмене липидов. Нарастание общих липидов в сыворотке крови наблюдается при острых и хронических гепатитах, при механических и паренхиматозных желтухах, при циррозе печени.

Выраженная гиперлипемия развивается при сахарном диабете. Обычно она сопровождается ацидозом. Недостаток инсулина приводит к снижению фосфодиэстеразной активности, что в конечном счете способствует активации липазы и усилению липолиза в жировых депо. Гиперлипемия при сахарном диабете носит «транспортный» характер, так как избыточный распад жиров на периферии приводит к повышенному транспорту жирных кислот в печень, где происходит синтез липидов. Как отмечалось ранее, при сахарном диабете и голодании в печени образуется необычно большое количество кетоновых тел (ацетоуксусная и p-гидроксимасляная кислоты), которые с током крови транспортируются из печени к периферическим тканям. Хотя периферические ткани при диабете и голодании сохраняют способность использовать кетоновые тела в качестве энергетического материала, однако ввиду необычно высокой их концентрации в крови органы не справляются с их окислением и, как следствие, возникает состояние патологического кетоза, т. с. накопление кетоновых тел в организме. Кетоз сопровождается кетонемией и кетонурией — повышением содержания кетоновых тел в крови и выделением их с мочой. Возрастание концентрации триацилглицеролов в плазме крови отмечается также при беременности, нефротическом синдроме, ряде заболеваний печени. Гиперлипемия, как правило, сопровождается увеличением содержания в плазме крови фосфолипидов, изменением соотношения между фосфолипидами и холестеролом, составляющем в норме 1,5:1. Снижение содержания фосфолипидов в плазме крови наблюдается при остром тяжелом гепатите, жировой дистрофии, циррозе печени и некоторых других заболеваниях.

Атеросклероз относится к широко распространенным заболеваниям, которые связывают с развитием в организме гиперлипопротеинемии и сопровождающей се гиперхолестеринемии. Установлено, что при атеросклерозе в плазме крови повышается содержание фракции ЛПНП, а чаше всего и фракции ЛПОНП, которые относят к атерогенным фракциям, в то время как снижается содержание липопротеинов высокой плотности, которые рассматриваются как антиатерогенные.

Как было отмечено, фракция Л ПН П транспортирует холестерол, синтезированный в печени или клетках кишечного эпителия, в периферические ткани, а фракция ЛПВП осуществляет так называемый обратный транспорт, т. е. удаляет из них холестерол. Как известно, атеросклероз характеризуется отложением холестерола в стенках сосудов, на месте которых со временем образуются утолщения — атеросклеротические бляшки, вокруг которых развивается соединительная ткань (склероз), откладываются соли кальция. Сосуды становятся жесткими, теряют эластичность, ухудшается кровоснабжение тканей, а на месте бляшек могут возникать тромбы. Согласно аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза (А. Н. Климов с соавторами) ЛПНП и ЛПОНП в кровяном русле подвергаются перекисной модификации, в результате которой модифицированные липопротеины приобретают аутоантигенные свойства, к ним вырабатываются антитела и образуются аутоиммунные комплексы липопротеины — антитела. Эти чужеродные для межклеточного вещества комплексы поглощаются макрофагами и другими фагоцитирующими клетками, откладываются в интиме сосудов и в конечном счете это приводит к образованию атеросклеротической бляшки и всем последствиям атеросклеротического поражения артерий.

Антиатерогенная фракция плазмы крови — ЛПВП способна извлекать холестерол из клеточных мембран и фракции ЛПНП за счет двухстороннего обмена и осуществлять их обратный транспорт — от периферических тканей в печень, где холестерол окисляется в желчные кислоты.

Методы профилактики и лечения атеросклероза. Малохолестериновая диета, разработка лекарственных средств, увеличивающих экскрецию холестерола и ингибирующие его синтез, прямое удаление холестерола из крови методом гемодиффузии и др. Исследованиями последних лет высокий уровень холестерола в крови часто объясняют нарушением биохимических процессов транспорта холестерола внутрь клеток за счет дефектов мембранных рецепторов, связывающих липопротеиновые комплексы. Возможно, в будущем лечение будет направлено на повышение эффективности функционирования дефектных рецепторов или поиски механизмов транспорта холестерола через клеточную мембрану каким-то другим способом.

Метаболические нарушения при остром панкреатите

Значительная экссудация в ткани и полости, многократные рвоты, глубокие функциональные нарушения многих внутренних органов (особенно печени) и другие причины приводят к выраженным нарушениям обмена веществ при панкреатите.

Рисунок 6. Патогенез острого панкреатита.

Для тяжёлой формы ОП характерно нарушение всех видов обмена: водно-минерального, углеводного, белкового и липоидно-жирового.

Обмен воды и минеральных солей. При ОП наблюдается незначительная гипокалиемия, что связано с потерей калия с рвотными массами и выделением его с транссудатами. Одновременно отмечается снижение уровня кальция в сыворотке крови, обусловленного задержкой кальция в очагах жирового некроза. Наблюдается также отёк тканей, особенно ПЖ. Количество суточной мочи снижается, а в некоторых случаях наступает острая почечная недостаточность, когда может быть олигурия и даже анурия.

Функциональная недостаточность сердечнососудистой системы, лёгких, печени и почек приводит к нарушениям кислотно-основного равновесия (сдвиг в сторону ацидоза, который обусловлен также усилением распада белков).

Изменения в углеводном обмене связаны с ПЖ (в том числе островков Лангерганса) и печени. В 46% случаев наблюдается гипергликемия и даже глюкозурия.

Нарушения белкового спектра сыворотки крови выражены при тяжёлых формах панкреатита уже через 2-6 ч. от начала заболевания. Отмечается гипоальбуминемия и гиперглобулинемия. Сдвиги в белковом составе сыворотки крови зависят от фазы заболевания — менее выражены в фазе отёка и резко изменены в фазе некроза и секвестрации.

Липоидно-жировой обмен при ОП также претерпевает изменения, что связано с нарушением (в основном) функции печени. Наблюдается увеличение концентрации общих липидов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и общего холестерина в крови.

Тяжесть ОП характеризуется выраженностью нарушений водно-солевого, углеводного, белкового, липоидно-жирового обменов.

Из сказанного выше следует, что патологические изменения при ОП возникают не только в ПЖ, но и во многих других органах. Нарушения обмена веществ приводят к усугублению функционально-морфологических изменений. Период циркуляторных расстройств в паренхиматозных органах (сердце, печень, почки) сменяется периодом тяжёлых дистрофических и даже некротических процессов. Всё это, а также возникающие осложнения (ателектаз лёгких, пневмония, плевриты, жировая дистрофия печени и др.), вызывают сердечно-сосудистую, дыхательную, печёночную, мозговую (интоксикационный психоз) и другие виды тяжёлой функциональной недостаточности, которая требует очень активной терапии.

Особенности иммунного статуса при остром панкреатите

Характеризуя конкретные иммунологические параметры при ОП, необходимо отметить отсутствие единого мнения относительно уровня отдельных показателей гуморального и клеточного иммунитета. Факт общей аллергизации организма с элементами аутоагрессии у больных ОП не вызывает сомнения. В то же время единого взгляда на патогенетическую значимость выявляемых аутоантител к антигенам ПЖ пока нет. Одни авторы относят наличие антител к отягощающим факторам, которые способствуют рецидивирующему течению заболевания, другие пришли к выводу, что антитела при панкреатите возникают как его следствие и являются лишь пассивными свидетелями. Аутоиммунные нарушения при панкреатите возникают вторично — в ответ на повреждение ПЖ, следовательно, аутоаллергия редко является этиологическим фактором панкреатита, но играет роль компонента, участвующего в его патогенезе. Поэтому обнаружение аутоиммунных нарушений служит показанием к расширению арсенала средств комплексного лечения ОП.

Образующиеся при ОП циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) способствуют выведению разрушенной ткани из организма. Изучение динамики ЦИК при деструктивных формах панкреатита позволило установить увеличение их содержания практически у всех больных и зависимость их уровня от обширности некротического поражения железы и степени интоксикации. Повышение содержания иммуноглобулинов и ЦИК сопровождается изменениями в системе комплемента, которые отражают нарушения его синтеза и метаболизма в органах пищеварения, активацию по классическому или альтернативному пути, фиксацию иммунными комплексами.

Оценивая факторы неспецифической защиты в сыворотке крови больных ОП, необходимо в целом отметить снижение уровня комплемента, разнонаправленные изменения содержания лизоцима и повышение количества в-лизинов.

При ОП происходит снижение уровня только компонентов С3- и С4-комплемента. Противоположные изменения — высокие уровни бактерицидной активности сыворотки (БАС), в-лизинов и титра комплемента, что может расцениваться как «сигнальная реакция неблагополучия», возникающая при развитии деструктивных форм ОП.

Особый интерес в изучении иммунного статуса при ОП представляют исследования медиаторов клеточных реакций — цитокинов (интерликинов), определяющих созревание, взаимодействие и функционирование иммунокомпетентных клеток. Это белки с малой молекулярной массой, продуцируемые лимфоцитами, фибробластами, моноцитами, эндотелием. Некроз, травма ПЖ, инфекционная токсемия способны индуцировать синтез и секрецию цитокинов, инициируя острый воспалительный ответ. В развитии системной воспалительной реакции наибольшее значение придают фактору агрегации тромбоцитов (ФАТ), фактор некроза опухоли (ФНО), интерликинам (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), тромбоксану А2, лейкотриенами.

Механизм действия ИЛ-1 связан с активацией естественных защитных реакций путем стимуляции в первую очередь неспецифических, а затем специфических звеньев иммунитета. ИЛ-1 одним из первых цитокинов продуцируется различными клетками при внедрении патогенов, однако, несмотря на синтез эндогенного ИЛ-1, в ряде случаев этого оказывается недостаточно для эффективной борьбы с инфекцией. Отчасти такое положение может быть связано с активным противодействием микроорганизмов полноценному развитию механизмов противоинфекционной защиты. Это подтверждают результаты клинических испытаний препарата беталейкина, созданного на основе клонирования рекомбинантного ИЛ-1 человека и примененного в качестве иммуностимулятора для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами.

Благодаря многочисленным исследованиям было установлено, что активация клеточной иммунной системы, реализованная через цитокины, в частности через ФНО, может играть роль в патогенезе ОП, а чрезмерная стимуляция нейтрофилов способна привести к прогрессированию деструкции в ПЖ с выбросом в кровь ИЛ-6 и ИЛ-8. Считается, что одним из вероятных медиаторов ОДП является ФНО.

При ОДП у больных наблюдается снижение уровня ИЛ-2 в крови на 3-й и 10-й дни соответственно на 32 и 48% с одновременным понижением общего содержания Т- лимфоцитов, Т- хелперов и Т-супрессоров, тем самым показав его важную роль в защите организма от инфекции путем воздействия на активизированные Т- клетки.

Исследования ИЛ-10 показали, что этот мощный противовоспалительный цитокин предотвращает активацию макрофагов, блокирует запуск провоспалительных цитокинов и активацию ПОЛ, тем самым предотвращая развитие ОДП и деструктивных изменений в ткани ПЖ.

В клинической практике нашел применение дрожжевой рекомбинантный человеческий ИЛ-2 (ронколейкин) (41, 64).