Курс антисекреторной терапии при язве желудка

Последние десятилетия характеризуются значительным изменением эпидемиологии некоторых распространенных гастроэнтерологических заболеваний. Наряду с увеличением частоты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отмечается заметное снижение заболеваемости язвенной болезнью. Так, если еще в 70–80–е годы прошлого столетия считалось общепризнанным, что каждый десятый человек в своей жизни может заболеть язвенной болезнью [2], то сейчас распространенность язвенной болезни снизилась в несколько раз и составляет, например, в настоящее время в США 2,5% [7]. В то же время при сохранении на прежнем уровне частоты перфорации язв существенно возросла частота язвенных кровотечений (причем за счет язв желудочной локализации), что обусловливается растущим приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8]. По–прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью, которые в США, например, составляют 3,1 млрд. $, занимая 4–е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчнокаменной болезни, колоректального рака [7].

Такая положительная динамика во многом связана с изменением наших представлений о патогенезе язвенной болезни (в первую очередь, с открытием роли Helicobacter pylori (НР) в развитии язвенной болезни и ее рецидивов) и пересмотром подходов к ее лечению. Если раньше для лечения этого заболевания могли рекомендоваться самые разные, в т.ч. «экзотические» средства (например, перепелиные яйца, «живая» и «мертвая» вода и т.д.), послужившие В.Х. Василенко [1] основанием для формулировки своего знаменитого афоризма («гастродуоденальные язвы заживают при лечении, без лечения и даже вопреки лечению»), то уже в 90–годы прошлого века был создан протокол лечения язвенной болезни, основанный на современных подходах и принципах фармакотерапии данного заболевания.

Принципы фармакотерапии язвенной болезни:

• одинаковый подход к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки;
• обязательное проведение базисной антисекреторной терапии;
• выбор антисекреторного препарата, поддерживающего внутрижелудочную рН>3 около 18 часов в сутки;
• назначение антисекреторного препарата в строго определенной дозе;
• эндоскопический контроль с 2–х недельным интервалом;
• длительность антисекреторной терапии в зависимости от сроков заживления язвы;
• эрадикационная антихеликобактерная терапия у НР–положительных больных;
• обязательный контроль эффективности антихеликобактериной терапии через 4–6 недель;
• повторные курсы антихеликобактерной терапии при ее неэффективности;
• поддерживающая противорецидивная терапия антисекреторным препаратом у НР–негативных больных;
• влияние на факторы риска плохого ответа на терапию (замена НПВП парацетамолом, селективными ингибиторами ЦОГ–2, сочетание НПВП с мизопростолом, обеспечение комплаентности больных и др.).

Протокол лечения язвенной болезни предполагает прежде всего проведение базисной антисекреторной терапии, целью которой является купирование болевого синдрома и диспепсических расстройств, а также достижение рубцевания язвенного дефекта в максимально короткие сроки.

В 1990 г. W. Burget и соавт. [6] опубликовали данные мета–анализа 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддержать уровень внутрижелудочного рН > 3 около 18 часов. Ни Н2–блокаторы, ни селективные холинолитики, ни тем более антациды выполнить это условие не могут. Лишь блокаторы протонного насоса удовлетворяют данному требованию, что и объясняет, почему препараты последней группы оказываются в настоящее время при лечении язвенной болезни наиболее эффективными.

Протокол фармакотерапии предусматривает назначение базисного антисекреторного препарата в строго определенной дозе. Продолжительность лечения зависит от результатов эндоскопического контроля, который проводится с двухнедельным интервалом (т.е. через 4, 6, 8 недель). Для оценки эффективности того или иного противоязвенного препарата используется подсчет не средних сроков рубцевания, а частоты зарубцевавшихся язв за 4, 6, 8 и т.д. недель лечения.

Хотя механизм действия различных блокаторов протонного насоса один и тот же (блокирование активности Н+, К+–АТФазы париетальной клетки), их эффективность может быть неодинаковой. Время начала действия данных препаратов зависит от того, насколько быстро они превращаются из своей неактивной формы в активную (сульфенамидную). Так, например, рабепразол превращается в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что обусловливает более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторами протонного насоса [5]. Это делает назначение рабепразола при проведении базисной антисекреторной терапии более предпочтительным. Кроме того, рабепразол в меньшей степени, чем другие блокаторы протонного насоса (в частности, омепразол), взаимодействует с системой ферментов цитохрома Р450 в печени, в результате чего, во–первых, его антисекреторный эффект оказывается более стабильным, а во–вторых, метаболизм других лекарственных препаратов при его приеме не нарушается.

Важным принципом современной фармакотерапии язвенной болезни является отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки. Длительное время считалось, что язвы двенадцатиперстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка – препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас уже считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение таких больных проводится точно так же, как и лечение больных с дуоденальными язвами (но только более длительное время, учитывая несколько более медленное рубцевание язв желудка).

«Ахиллесовой пятой» консервативного лечения язвенной болезни является, как известно, высокая частота рецидивов язв после прекращения курсового лечения обострения заболевания, которая в течение первого года достигает 70%. Это послужило основанием для назначения после окончания курсового лечения поддерживающей фармакотерапии. Чаще всего с этой целью практикуется ежедневный прием половинных доз блокаторов протонного насоса, который снижает частоту возникновения рецидивов язв в течение года до 15%. Эффективность других способов поддерживающей антисекреторной терапии – «поддерживающего самолечения» (yourself treatment) или терапии «по требованию» (on demand), когда больные сами определяют необходимость применения препаратов, исходя из своего самочувствия, оказывается менее высокой: частота обострений язвенной болезни в течение года составляет при таком лечении 30–35%. В настоящее время, когда основную роль в противорецидивном лечении стала занимать антигеликобактерная терапия, показания к поддерживающей терапии антисекреторными препаратами значительно сузились. Она считается необходимой у HР–отрицательных больных язвенной болезнью (15–20% больных с язвами желудка и около 5% пациентов с дуоденальными язвами), а также у больных, у которых несколько попыток антигеликобактерного лечения с применением разных эрадикационных схем оказались безуспешными.

У каждого больного язвенной болезнью, у которого в слизистой оболочке желудка обнаруживается НР, тем или иным методом (быстрым уреазным тестом, морфологическим методом, с помощью определения ДНК НР методом полимеразной цепной реакции и т.д.), проводится эрадикационная терапия.

Эта терапия включает в себя комбинацию нескольких антибактериальных средств. В большинство схем антигеликобактерной терапии входят блокаторы протонного насоса, которые, повышая рН содержимого желудка, создают неблагоприятные условия для жизнедеятельности НР и, кроме того, повышают эффективность действия антибиотиков. При этом применение рабепразола в схемах эрадикационной терапии следует считать более предпочтительным по сравнению с другими блокаторами протонного насоса, учитывая более быстрое наступление его антисекреторного действия и более выраженную прямую антигеликобактерную активность (в условиях in vitro), что благоприятствует и потенцирует эффект антибиотиков. Это позволяет избежать предварительного назначения антисекреторных препаратов (как, например, в случаях применения омепразола) перед проведением эрадикации.

Решением Маастрихтской согласительной конференции Европейской группы по изучению пилорического геликобактера (1996) для эрадикационной терапии было рекомендовано применение 3 возможных схем 1–й линии, каждая из которых обязательно включала в себя назначение одного из блокаторов протонного насоса в стандартных дозах 2 раза в день и два антибактериальных препарата в различных сочетаниях и дозах.

Частота эрадикации НР при применении этих схем превышала 90%.

При неэффективности применения схем 1–й линии рекомендовалась схема эрадикационной терапии 2–й линии, т.н. курс квадротерапии.

Эрадикационная терапия 2 линии

Блокаторы протонного насоса 2 раза в день

Коллоидный субцитрат висмута 120 мг х 4 раза

Тетрациклин 500 мг х 4 раза

Метронидазол 250 мг х 4 раза

Длительность лечения 7 дней

В качестве альтернативной схемы предлагалась комбинация пилорида (ранитидин висмут цитрата) в дозе 400 мг 2 раза в день с одним из антибиотиков – кларитромицином (по 250 мг 4 раза или 500 мг 2 раза в день) или амоксициллином (в дозе 500 мг 4 раза в день).

В последние годы при проведении эрадикационной терапии выявились серьезные проблемы, связанные с растущей устойчивостью штаммов НР к антибактериальным препаратам, в первую очередь, метронидазолу (более чем в 30% случаев) и кларитромицину (более чем в 10% случаев). В практическом плане это означало существенное снижение частоты эрадикации при применении схем, в состав которых входили указанные антибактериальные препараты. Так, например, в случаях резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину эффективность схем, содержащих данные препараты, снижалась с 91–93% до 44–69%. Среди способов преодоления резистентности штаммов НР к антибактериальным препаратам рекомендуется:

• увеличение продолжительности эрадикационной терапии до 10–14 дней (данные мета–анализа подтверждают более высокую эффективность такой схемы по сравнению с 7–дневной);
• увеличение суточной дозы кларитромицина (в комбинации с метронидазолом и блокаторами протонного насоса) с 500 до 1000 мг;
• возможность замены метронидазола фуразолидоном.

Наиболее действенным способом повышения эффективности эрадикационной терапии был признан правильный подход к выбору той или иной ее схемы, который был отражен в рекомендациях конференции, проводившейся в Маастрихте в 2000 г. по инициативе Европейской группы по изучению Helicobacter pylori [4]. В итоговом документе этой конференции впервые содержалось предложение планировать результаты эрадикационной терапии, предусматривая возможность ее неудачи. Кроме того, было сокращено число возможных схем антигеликобактерной терапии.

В настоящее время сохранена тройная схема 1–й линии, содержащая ингибиторы протонного насоса (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день в сочетании с антибактериальными препаратами (рис. 1). При этом сочетание кларитромицина с метронидазолом признано более предпочтительным, поскольку это может способствовать достижению лучшего результата при необходимости последующего назначения квадротерапии.

Рис. 1. Алгоритм ведения больных язвенной болезнью

Протокол эрадикационной терапии предполагает обязательный контроль ее эффективности, который проводится через 4–6 недель после ее окончания (в этот период больной не принимает антибактериальных препаратов) с использованием дыхательного теста или полимеразной цепной реакции для определения ДНК НР в кале. При сохранении НР в слизистой оболочке желудка проводится повторный курс эрадикационной терапии с применением терапии 2–й линии с последующем контролем ее эффективности также через 4–6 недель (рис.1), что дает возможность провести полноценную санацию слизистой оболочки желудка и предотвратить риск возникновения рецидивов язвенной болезни [3].

В качестве терапии 2–й линии сохранила свое значение схема квадротерапии (рис. 1). В случае отсутствия эффекта при проведении второго курса последующая тактика лечения решается индивидуально в каждом конкретном случае.

Неэффективность консервативного лечения больных язвенной болезнью может проявляться в двух вариантах: часторецидивирующем течении язвенной болезни (т.е. с частотой обострения 2 раза в год и выше) и формировании рефрактерных гастродуоденальных язв (язв, не рубцующихся в течение 12 недель непрерывного лечения).

Факторами, определяющими часторецидивирующее течение язвенной болезни, являются:

• обсемененность слизистой оболочки желудка НР;
• прием НПВП;
• наличие в анамнезе язвенных кровотечений и перфорации язвы;
• низкий «комплайенс» (compliance), т.е. отсутствие готовности больного к сотрудничеству с врачом, проявляющееся в отказе больных прекратить курение и употребление алкоголя, нерегулярном приеме лекарственных препаратов [8].

К мероприятиям, повышающим эффективность лечения больных с часторецидивирующим течением язвенной болезни можно отнести следующие:

• эрадикация НР, снижающая при ее успешном завершении частоту рецидивов язв в течение года с 70% до 4–5% и уменьшающая также риск повторных кровотечений,
• назначение длительной поддерживающей терапии антисекреторными препаратами больным с НР–отрицательной язвенной болезнью,
• замена НПВП парацетамолом или селективными ингибиторами циклооксигеназы–2,
• назначение при необходимости продолжения приема НПВП соответствующего «прикрытия» (блокаторов протонного насоса или мизопростола),
• повышение комплайенса больных.

Факторами, способствующими формированию рефрактерных гастродуоденальных язв, могут выступать инфекция НР, прием НПВП, низкий «комплайенс» больных, большие и гигантские размеры язв, скрыто протекающий синдром Золлингера–Эллисона [8]. Проведение вышеперечисленных мепроприятий, а также увеличение дозы блокаторов протонного насоса в 2–3 раза, тщательное обследование больных с целью исключения гастриномы (в первую очередь определение уровня сывороточного гастрина) позволяют во многих случаях успешно решать и проблему лечения рефрактерных язв.

Таким образом, улучшение результатов консервативной терапии язвенной болезни привело к кардинальному изменению подходов к лечению больных, что выразилось в существенном ограничении показаний к проведению операций при язвенной болезни (в том числе и при язвенных кровотечениях) и впервые поставило на повестку дня вопрос о принципиальной излечимости данного заболевания.

Литература:

1. Василенко В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. – М., 1970. вып.3. – С.3–17

2. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь. – М., 1987.

3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 1998. – №1. – С.105–107.

4. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления (Доклад второй конференции по принятию консенсуса в Маастрихте 21–22 сентября 2000 г.) // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колпроктол. – 2000. – №6. – С.7–9.

5. Besancon M., Simon A., Sachs A., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric H,K–ATPase with extracytoplasmic thiol reagents // J.Biol.Chem. – 1997. – Vol.272. – P.22438–22446.

6. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid supression // Gastroenterology. – 1990. – Vol.99. – P.345–351.

7. Laine L. Peptic ulcer disease: where are we and where do we go from here? AGA Postgraduate Course. May 18–19, 2002. Course syllabus. – San Francisco, 2000. – P.20–25.