Язва желудка ассоциированная с нр

Полный текст статьи:

Распостраненность

Язвенная болезнь поражает от 5 до 15 % взрослого населения [1]. Примерно 25 миллионов человек в США в течении своей жизни переносят язвенную болезнь [2]. Ежегодно этот диагноз выставляется 500,000-850,000 пациентам. В США осложнения язвенной болезни приводят к летальному исходу у 6,500 человек ежегодно [3,4]. Экономическое значение этой болезни ошеломляет: прямая стоимость лечения пациентов и непрямые потери в результате нетрудоспособности оцениваются в общем в $5.65 биллионов ежегодно [5]. Кроме язв у пациентов принимающих нестеройдные противовоспалительные препараты (НПВС) или пациентов с гастриномой в 95 % случаев язвы ДПК и 80 % язвы желудка ассоциированы с инфекцией H. Pylori [6,7]. Без участия H. Pylori язвы ДПК развиваются по разным данным в 5-20 %, а язвы желудка в 15-20 % случаев [1, 6-8]. Хотя в последнее время отмечается рост числа язв не ассоциированных с Нр инфекцией.

Понимаем ли мы важность Нр инфекции?

В доступной нам литературе мы не нашли цифр иллюстрирующих степень понимания проблемы Нр среди Российских врачей и пациентов. По данным иностранных авторов за 1999 год [9] только 56 % больных с основным диагнозом — язвенная болезнь исследовались на наличие H. Pylori и лишь 70 % пациентов с позитивным тестом получали атимикробную терапию. Опрос врачей общей практики и гастроэнтерологов в США [10] обнаружил, что 95 % из них знают о ассоциации между Нр и язвенной болезнью, однако 50 % врачей общей практики и 29 % гастроэнтерологов просто назначают пациентам антисекреторную терапию без диагностики и эрадикации Нр инфекции. При проведении общественного опроса в 1997 году было обнаружено, что только 27 % американцев осознают связь язвенной болезни и H. Pylori, 60 % респондентов полагали, что причиной язвы является стресс, а 17 % связывали ее возникновение с употреблением острой пищи [11]. Мы не склонны предполагать, что ситуация в нашей стране более благоприятна.

Зачем проводить эрадикацию?

Среди врачей общей практики, к сожалению, еще бытует мнение о сомнительной пользе эрадикации, ведь язвенный дефект достаточно хорошо рубцуется и при применении только антисекреторных средств (особенно блокаторов протонной помпы). Однако, если взглянуть на процент вероятности рецидива, необходимость антибактериальной терапии становиться очевидной. Пациенты с язвой ДПК пролеченные одиночным курсом Н2 блокаторов имеют 85-95 % рецидивов в год. Пациенты получающие долговременную поддерживающую терапию Н2 блокаторами — около 30 % рецидивов. Частота рецидивирования после проведения эрадикационной терапии при язвах ДПК по составляет по разным данным 6-20 % [11,12] в течении 12 месяцев после лечения. Широкий разброс в цифрах уровня рецидива после эрадикационной терапии видимо обусловлен различием исследуемых популяции (по факторам употребления НПВС, курения, генетическим факторам), ложноотрицательными результатами тестирования на Нр инфекцию после лечения и увеличением числа не Нр ассоциированных язв. Даже если уровень рецидива язв после эрадикации Нр несколько выше, чем считалось изначально, он в 5 раз ниже чем при персистенции инфекции. Эрадикация Нр при Нр ассоциированных пептических язвах имеет не только медицинские, но и экономические преимущества. Sonnenberg и Townsend сравнили экономическую выгоду применения Н2 блокаторов (курсовая или поддерживающая терапия) с антимикробной терапией по поводу язвы ДПК. Ожидаемая общая стоимость на пациента за 15 лет составила $995 для антимикробной терапии и $10,350 для курсовой терапии Н2 блокаторами, и $11,186 для поддерживающего лечения Н2 блокаторами [13].

Тестирование на Нр инфекцию

Все пациенты с язвой желудка или ДПК, даже вызванными НПВС, должны быть обследованы на Нр. Диагностический тест должен быть проведен до начала лечения для подтверждения наличия Нр инфекции. В дополнение к этому, лечение должно быть предложено любому пациенту с позитивным тестом на Нр даже при отсутствии активной язвы т.е. в стадии рубца [14]. В связи с тем, что в Европе и США для пациента, имеющего симптомы диспепсии и отсутствующим язвенным анамнезом часто используется подход «тестируй и лечи» заключающийся в тестировании пациентов с диспепсическими симптомами на Нр инфекцию и, в случаи положительного результата , в эрадикации Нр. Примерно 15-20 % пациентов с диспепсией имеют язву, еще 20 % неязвенную диспепсию которая купируются после эрадикации Нр. Следовательно, 35-45 % пациентов с симптомами, но без язвенного анамнеза и подтвержденной язвы могут выиграть от тестирования на Нр и эрадикационной терапии [15-17]. В нашей стране подобная схема на практике практически не применяется. Диагноз Нр инфекции может быть поставлен с помощью инвазивных и неинвазивных тестов. Хотя мы по привычке назначаем фиброгастроскопию всем пациентам с подозрением на язвенную болезнь, формальная установка диагноза на эндоскопии необходимо только если пациент старше 45 лет (в случае первичного появления симптомов), при неэффективности проведенной терапии, или наличии симптомов тревоги как потеря веса, кровотечение, анемия или дисфагия.

Если эндоскопия выполняется, то разумным является проведение биопсии с проведением уреазного теста, а при его отрицательных значениях, морфологического исследования. Необходимо брать не менее 2х биоптатов тела и один из антрального отдела желудка. В рубцовых краях и дне язвы Нр может отсутствовать. Этот тест может быть использован только у пациентов не принимающих антимикробные препараты не менее 4х и антисекреторные не менее одной недели. Когда эндоскопия не показана для диагностики Нр используется тест на наличие антител (серологический) или дыхательный уреазный тест. Определение наличия антител может быть легко выполнено в амбулаторных условиях. Серологический тест может использоваться у пациентов без симптомов тревоги и с язвенным анамнезом, но ранее не получавшим лечение по поводу Нр инфекции. Для контроля эрадикации неприемлем.

Нерадиоактивный (С13) и радиоактивный (С14) уреазный дыхательный тест является более чувствительным, специфичным и дорогим чем серологический и лучше подходит для подтверждения успеха эрадикации. Ложноотрицательные результаты при дыхательном уреазном тесте редки (5 %) [1]. Они могут иметь место у пациентов принимающих или недавно принимавших антисекреторные препараты, висмут или антимикробные агенты. Минимальный срок после прекращения терапии по данным разных авторов варьирует от 1 до 4 недель.

Еще один неинвазивный тест, основан на выявлении ДНК Нр в стуле пациентов с активной инфекцией. Несмотря на то, что пока выполнено небольшое количество исследований этот метод кажется таким же эффективным в диагностике Нр как уреазный дыхательный тест. Данный тест полезен для диагностики коковых форм инфекции.

Микробиологический способ потверждения Нр инфекции дорог, не всегда доступен (требуются специальные среды) и менее чувствительный. Однако получение культуры бактерий становиться необходимым когда требуется определение чуствительности к антибиотикам.

Подтверждение эрадикации Нр инфекции показано не для всех пролеченных пациентов. Оно абсолютно необходимо при осложненной или рефрактерной язве. Эрадикация не может быть с достаточной степенью уверенности подтверждена до 4 недель после последней дозы антимикробного препарата и 7 дней со дня последней дозы ингибитора протонной помпы. Рекомендуется применение неинвазивных тестов. Все пациенты должны быть под клиническим наблюдением для оценки купирования и возврата симптомов. Отсутствие симптомов после завершения антимикробной терапии у пациентов у которых они были ранее является, по данным ряда авторов, чувствительным и специфичным индикатором эрадикации Нр.

Лечебные режимы

Согласно определению эрадикация Нр это отсутствие бактерий (как в вегетативной так и коковидной форме) через 4 недели после завершения медикаментозного лечения. Существует определенная разница между схемами эрадикации рекомендуемыми в Европе и США. В США Администрацией по контролю пищевых и лекарственных продуктов (FDA) одобрено 6 режимов для лечения Нр инфекции у пациентов с дуоденальными язвами, рекомендации данные в Маастрихтских соглашениях несколько отличаются. Выбор режима антимикробной терапии должен базироваться на его эффективности (степени эрадикации), безопасности, лекарственном взаимодействии, микробной резистентности, переносимости, комфортабельности для пациента, и стоимости. Нет режима эрадикации Нр который был бы 100 % эффективен, право на применения имеют режимы с 80 % и более высокой частотой эрадикации. Режим приема препаратов должен быть удобен для пациента т.к. пропуск даже одного из приемов значительной снижает шансы на успешное уничтожение инфекции.

Как лечить нельзя

Монотерапия имеет крайне низкую эффективность для эрадикации Нр (частота эрадикации 20-40 %) и применяться ни в каких условиях должна. Хотя определенный успех может быть достигнут при использовании комбинации состоящей только из 2х препаратов (антимикробный и антисекреторный), уровень эрадикации при таком режиме субоптимален и риск развития резистентности к такой терапии крайне высок. Нельзя так же заменять препараты на по вашему мнению «адекватный», проводить курсы длительностью менее 7 дней, изменять размер или частоту дозирования препарата.

Виды терапии

Трех и четырех компонентные схемы содержащие два антимикробных препарата предпочтительны из-за их способности достигать высокого уровня эрадикации. Была доказана эффективность трехкомпонентной терапии с препаратом висмута (120 мг 3 раза в день), метронидазолом (500 мг 3 разав день) и тетрациклином (500 мг 4 раза в день) (ВМТ). Добавление Н2 блокатора к ВМТ повышает уровень эрадикации до 89 %, но добавление блокатора протонной помпы дает еще более высокую степень эрадикации (97 %). Этот режим получил одобрение FDA. В Маастрихтских соглашениях ВМТ в сочетании с ингибитором протонной помпы является терапией второй линии. В США рекомендуется 14-дневный курс терапии, в Европе и России стандартной продолжительностью лечения является 7-дневный курс. Из-за сложности для пациента и высокого уровня побочных эффектов ВМТ терапии, FDA одобрило более простую трехкомпонентую схему (состоящую из кларитромицина — 500 мг 2 раза в сутки, амоксицилина 1000 мг в сутки и ингибитора протонной помпы) в течении 10-14 дней. Это терапия первой линии по Маастрихтским соглашениям. Американские специалисты обычно не рекомендуют курс продолжительностью менее 14 дней, хотя в Европе достаточно эффективными считаются 7 дневные курсы. Некоторые специалисты рекомендуют прекращение лечения язвы после проведения эрадикационной терапии [18] однако, в настоящее время доказательств для рекомендации такого подхода недостаточно. В любом случае, пациенты с большой, рефрактерной или кровоточащей язвой должны продолжать антисекретоное лечения до момента подтверждения эрадикации т.е. минимум 4 недели. Выбор терапии должен проводиться на основе анамнеза выполнения врачебных назначений, аллергического анамнеза, местных типов антимикробной резистентности, цены и сопутствующих заболеваний. Все приведенные в таблице режимы показывают уровень эрадикации достаточный для клинического излечения хотя не все они рекомендованы в Маастрихтских соглашениях. Что касается нашего опыта, то из предложенных схем мы предпочитает основанные на блокаторах протонной помпы (в связи с более быстрым и выраженным антисекреторным эффектом, отсутствием «привыкания» при длительном приеме, практически отсутствующим синдромом отмены) и по мере возможности избегает назначения схемы содержащей метронидазол в качестве терапии первой линии (большое количество резистентных штаммов). Чаще всего используется 10-дневный курс лечения. Эффективность эрадикации практически не зависет от вида используемого блокатора протонной помпы [14].

Микробная резистентность

Во всем мире микробная резистентности является основным фактором, определяющим эффективность эрадикационной терапии. В географических регионах с преобладанием резистентности к метронидазолу уровень эрадикации при проведении BMT терапии может быть на 40-50 % ниже чем в других областях. В России нам следует ожидать высокой резистентности к данному препарата, что обусловлено его длительным использованием в схемах лечения язвенной болезни (и не только). Более предпочтительной схемой первой линии нам кажется сочетание амоксицилина, кларитромицина и ингибитора протонной помпы. В любом случае мы советуем избегать назначение схем содержащих метронидазол у пациентов ранее принимавших этот препарат по какому-либо поводу. По данным Американских ученных за период 1993-99 года первичная резистентность к кларитромицину и метронидазолу возросла до 8,6 % и 24,6 % соответственно [19]. В Европе резистентность к кларитромицину составляет от 2 до 15 % [20]. Резистентности к кларитромицину может служит большим препятствием для эрадикации чем резистентности к метронидазолу. Применение схем содержащих кларитромицин при наличии резистентности к нему достигает эрадикации у менее чем у 25 % пациентов [21]. При неэффективности терапии первой и второй линии дальнейший эмпирический подбор препаратов, без проведения микробиологических исследований и чувствительности к антибиотикам нами рассматривается как порочная тактика.

Схемы лечения согласно Маастрихтским соглашениям

• Терапия первой линии:

Ингибитор протонной помпы 2 раза в день (или ранитидин-висмут цитрат 400 мг 2 раза в день) + кларитромицин (500 мг 2 раза в день) + амоксицилин (1000 мг 2 раза в день) либо

Ингибитор протонной помпы 2 раза в день (или ранитидин-висмут цитрат 400 мг 2 раза в день) + кларитромицин (500 мг 2 раза в день) + метронидазол (500 мг 2 раза в день)

Минимальная длительность терапии — 7 дней.

• Терапия второй линии:

Ингибитор протонной помпы 2 раза в день + Препарат колойдного висмута (120 мг 4 раза в день) + метронидазол (500 мг 3 раза в день) + тетрациклин (500 мг 4 раза в день)

Минимальная длительность терапии — 7 дней.

• Особые группы:

В пожилом возрасте схемы троиной терапии могут проводиться на основе более низких доз. При неосложненной язве ДПК прием блокаторов протонной помпы может после прекращения антибактериальной терапии не проводиться.

Схемы эррадикации одобренные FDA