Ингибиторы протонной помпы панкреатитом

Место современных ингибиторов протоновой помпы (ИПП) в лечении кислотозависимых заболеваний.

В последние полтора-два десятилетия сформировалась и успешно используется в клинической практике концепция о кислотозависимых заболеваниях, к которым относят язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств.

Значение соляной кислоты в формировании указанных заболеваний неодинаково. Так, если говорить о патогенезе изъязв­лений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, то уже на протяжении ста с лишним лет сохраняется и находит все больше подтверждений точка зрения, согласно которой формирование язвы происходит в результате изменений, возникающих в соотношении факторов «агрессии» и «защиты». При этом всегда имеет место преобладание «агрессии» над «защитой». К факторам «агрессии» относят повышение кислотности и пептической активности желудочного сока в условиях нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки. Если говорить о месте Helicobacter (H.) pylori в повреждении слизистой, то инфекция иниции­рует каскад реакций, которые могут активно провоцировать язвообразование.

В патогенезе ГЭРБ оказывает эффект (раздражающий — для негативной формы болезни или повреждающий — для эрозивной формы) забрасываемый из желудка секрет, который задерживается в терминальной части пищевода.

В патогенезе панкреатита соляная кислота оказывает стимулирующее воздействие на выработку панкреатического секрета, что способствует повышению гидростатического внутрипротокового давления, повреждению эпителия и активации панкреатических ферментов в самой железе, тем самым не только провоцируя, но и «поддерживая» ее повреждение.

В развитии кишечных функциональных расстройств (как самостоятельных, так и входящих в «программу» кишечных заболеваний) соляная кислота раздражает рецепторы выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, опосредованно активизирует желудочно-кишечный (прямокишечный) рефлекс, способствуя гипермоторным расстройствам.

Таким образом, уже этот краткий перечень повреждающих эффектов соляной кислоты показывает, насколько важно воздействие на ее синтез или содержание в желудочном соке, когда речь идет о лечении заболеваний, где она выступает в качестве агента повреждения. Исходя из этого, лечение кислотозависимых заболеваний базируется на подавлении желудочно-кишечной продукции. Это основное положение для всех кислотозависимых заболеваний. От того, насколько эффективен выбранный препарат, блокирующий желудочную секрецию, зависят сроки и стойкость купирования симптомов болезни, скорость заживления эрозивно-язвенных дефектов.

К современным блокаторам желудочной секреции относят блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ИПП париетальных клеток. Причем ИПП — в силу более выраженного антисекреторного эффекта — значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. Действительно, омепразол — наиболее широко известный и изученный препарат из группы ИПП — в настоящее время можно считать стандартом в лечении язвенной болезни. Он прошел многочисленные клинические испытания, отвечающие критериям доказательной медицины (при язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваниях). Эффективность омепразола определяется как эталон антисекреторного ответа: существенно влияет на скорость купирования симптомов и рубцевания язвы, а также обеспечивает максимальную безопасность лечения.

Выбор других лечебных подходов, определяющих эффективность терапии, зависит от патологии. Так, для язвенной болезни — это проведение эрадикационной терапии инфекции H. pylori и достаточная продолжительность лечения, которая обеспечивает качество заживления и полноту репаративной регенерации. От этого, в свою очередь, зависят продолжительность и стойкость ремиссии, а также продолжительность лечения. Для ГЭРБ — это терапия, направленная на изменение тонуса пищеводно-желудочного сфинктера и опорожнение желудка. При панкреатите вопрос о комплексной терапии решается только в случае недостаточной эффективности блокаторов желудочной секреции, и тогда в качестве терапии выбора могут назначаться ферментные препараты или блокаторы секреции поджелудочной железы (препараты соматостатина). Для кишечных расстройств при наличии четкой связи с продукцией соляной кислоты (язвенная болезнь, синдром Золлингера–Эллисона) — лечение ИПП проводится до установления локализации гастриномы и при возможности хирургического удаления опухоли; при язвенной болезни — по обычным принципам.
 

Как выбрать наиболее оптимальный ИПП для лечения кислотозависимых заболеваний?

Нет никакого сомнения, что ИПП на сегодняшний день позволяют эффективно контролировать кислотную продукцию. У практикующих врачей, наконец, появилась реальная возможность эффективно воздействовать на механизм развития и прогрессирования кислотозависимых заболеваний. За прошедшие 20 лет синтезировано и используется, по крайней мере, шесть разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенато­празол; пять из них известны и применяются в России. Так как для использования того или иного препарата требуются не только знания, почерпнутые из литературы, но и собственный опыт, возникают определенные трудности при выборе препарата.

Если говорить о клинической практике, то важнейшими параметрами, на которые может опереться врач, являются: время начала действия, интенсивность, продолжительность кислотосупрессии; стойкость эффекта на протяжении суток; наличие разных дозировок препарата, которые могут быть использованы в проведении поддерживающего лечения, а также разных форм препарата, которые можно применять в тех или иных, в том числе и ургентных, ситуациях.

Так, время начала действия препарата зависит от скорости накопления ИПП в париетальных клетках, на которую, в свою очередь, влияет константа ионизации (диссоциации — рКа). Этот показатель варьирует от 3,8 до 5,0. Чем выше показатель рКа, тем быстрее начинает действовать препарат. Рабепразол (Париет) имеет наивысший показатель рКа, равный 5,0, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и ингибирование кислотообразования. Если клиническая ситуация (выраженный характер боли, интенсивность изжоги) требует получения быстрого эффекта, то препаратом выбора служит рабепразол. Если ситуация ургентная (кровотечение), то средст­вом выбора должен быть препарат, вводимый парентерально (вне зависимости от рКа). Таким препаратом является омепразол (Лосек), который можно вводить в течение 2–5 дней: сроки зависят от последующего выбора. Если эндоскопическое исследование установило, что кровотечение остановилось, то терапию можно начать с препарата, применяемого перорально. Нами накоплен опыт использования в подобной ситуации препарата Омитокс (наблюдали в течение 2 мес 30 больных, которые получали Омитокс; рецидивов кровотечения не было).

Если клиническая ситуация не требует быстрого эффекта кислотосупрессии, то разница в эффективности препаратов различных групп нивелируется (за счет кумулирующих свойств препаратов — в среднем на 5-й день лечения); если и наблюдается разница в сроках рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки, то только в первые 2 нед лечения, к 4-й неделе лечения эффективность терапии «выравнивается». Мы исследовали эффективность лечения обострения язвенной болезни у 700 пациентов (Омез принимали 200 больных, Париет — 200 больных, Нексиум — 100 больных, Ланзап — 100 больных, пантопразол — 100 больных). Оценивалось влияние всех перечисленных препаратов на продукцию гастрина. Оказалось, что максимальным эффектом обладает лансопразол (Ланзап), на втором месте — панто­празол; остальные препараты влияли на продукцию гастрина несущественно. Изучая влияние ИПП на пациентов с разными кислотозависимыми заболеваниями, мы установили, что Ланзап и пантопразол, максимально стимулирующие продукцию гастрина, более эффективны в лечении ГЭРБ (эрозивные формы) и панкреатитов. Если клиническая ситуация ургентная, то начать терапию можно с препарата, имеющего парентеральную форму введения, а переход на терапию per os должен быть осуществлен с использованием максимально эффективного лекарственного средства.

Вторым важным принципом фармакотерапии кислотозависимых заболеваний является принцип перманентного лечения. Это касается ГЭРБ, осложненных форм язвенной болезни (если больной отказывается от хирургического лечения), а также хронического панкреатита, когда по достижении клинико-морфологической ремиссии больной продолжает получать ИПП с целью ограничения функциональной активности поджелудочной железы. В этом отношении важным обстоятельством является наличие разных доз препарата, потому что длительность терапии предполагает использование минимальной эффективной дозы.

Из представленных на нашем «рынке» ИПП можно отметить Париет, выпускающийся в форме таблеток по 10 мг. Приема одной таблетки в сутки многим больным с ГЭРБ оказывается достаточно для поддержания ремиссии. В этом отношении не менее важным является постепенный переход на меньшие дозы (по достижении ремиссии), чтобы избежать обострений.

Наличие препаратов с разным метаболизмом важно также для выбора лекарственного средства у больных с сочетанной патологией. Так, при сочетании кислотозависимых заболеваний и патологии печени необходимо средство, кислотосупрессирующая способность которого не зависит от метаболизма в системе цитохромов печени, например Париет (рабепразол) и Нексиум (эзомепразол), которые в этой ситуации являются препаратами выбора.  

Как избежать или максимально нивелировать побочные эффекты от лечения ИПП?

К настоящему времени лечение кислотозависимых заболеваний проводилось уже десяткам миллионов пациентов. Практикующие врачи убедились не только в высокой эффективности ИПП, но и в том, что все они имеют побочные эффекты, которые связаны с основными воздействиями препаратов (и в этом отношении они не являются собственно побочными, хотя для практики их удобнее относить к таковым), с индивидуальной непереносимостью, с индивидуальной чувствительностью к препаратам, с явлениями идиосинкразии и с опосредованными эффектами рефлекторного характера. Чаще всего побочные эффекты слабо выражены, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста больного.

Первое место по частоте возникновения занимают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Появление желудочно-кишечной симптоматики (гипермоторика кишечника) связывают с угнетением кислотной продукции. Метеоризм может быть следствием увеличения микробного транзита и преходящим нарушением микробиоценоза (мы изучали этот феномен при исследовании метаболитов толстокишечной микрофлоры — по изменению спектра короткоцепочечных жирных кислот). Максимально эти изменения характерны для начальных этапов лечения, затем происходит адаптация толстокишечной флоры, и метаболиты возвращаются к исходной позиции, несмотря на продолжающееся лечение. Очень редко купировать диарею не удается в течение долгого времени, тогда приходится отказываться от продолжения лечения ИПП (по нашим данным, такие нарушения встречаются у 1% больных, получавших ИПП). В целом тактика по отношению к симптомам со стороны ЖКТ должна быть выжидательной.

Второе место по частоте развития занимают осложнения со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головная боль, головокружение. Они редко бывают тяжелыми, проходят самопроизвольно. В случаях, когда головная боль носит прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить, что и делают отдельные больные.

На третьем месте — аллергические и псевдоаллергические реакции: а) кожный зуд, б) крапивница, в) отек Квинке, г) острый диссеминированный эпидермальный некроз, д) васкулит. Часть из них (под пунктами в, г, д) требует немедленной отмены препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с тщательным наблюдением в течение 10 дней; кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый характер, проходят самопроизвольно и редко (< 0,1%) требуют отмены ИПП.

Описано большое количество «редких» осложнений: повышение транс­аминаз (со стороны печени), интерстициальный нефрит; нарушения зрения, слуха, пищеварения с уменьшением массы тела; импотенция, гиникомастия; нарушение электролитного баланса и др. Эта группа осложнений требует срочной отмены препарата, проведения интенсивной терапии и длительного наблюдения.

Отметим особенности отдельных препаратов.

Лансопразол — частота и выраженность побочных эффектов со стороны ЖКТ носят дозозависимый характер (по крайней мере, диарея) и, как правило, не требуют отмены препарата.

Рабепразол — частота побочных эффектов невысока (не выходит за пределы 5%), они не носят тяжелого характера. Симптомы со стороны ЦНС (головная боль) стоят на первом месте и иногда заставляют отменить лечение.

Эзомепразол — несмотря на отличную от других ингибиторов структуру (левовращающий изомер), имеет те же побочные эффекты, но возникают они достаточно редко. Отмены препарата, как правило, не требуется.

Феномен резистентности к ИПП развивается у ряда больных за счет индивидуальной вариабельности ответа по блокаде кислотной продукции. Иногда это связано с низкой чувствительностью больного к ИПП, и тогда увеличивают дозу препарата; в других случаях имеется прямая зависимость от осложненных форм ГЭРБ (пищевод Барретта, склеродермия пищевода) — тогда больному требуется тщательное дообследование. Как правило, и тот и другой феномен развиваются у больных с ГЭРБ, но в одном случае изжога или внепищеводные проявления появляются ночью, в другом — в течение всего дня, что говорит об отсутствии эффекта лечения.

При феномене резистентности показаны коррекция доз или сочетанный вариант терапии.  

Как выбрать наиболее эффективную схему эрадикации?

Во многих европейских странах и в США для врачей разработаны рекомендации, устанавливающие показания для проведения эрадикации, выбор лекарственных препаратов, дозы и продолжительность лечения. Схемы антихеликобактерной терапии утверждены и Российским обществом гастроэнтерологов и Ассоциацией гастроэнтерологов, а стандарты лечения — соответствующими приказами министра здравоохранения РФ (приказ № 125, апрель 1998 г.). Новые европейские стандарты (Маастрихт–3) были утверждены советом экспертов 17–18 марта 2005 г., а окончательная версия опубликована в декаб­ре 2005 г. В настоящих рекомендациях сохраняют свое значение положения, содержащиеся в Маастрихт–1 и Маастрихт–2. В раздел «Кого лечить» добавлены следующие перечисленные ниже положения.

   1. Больные, у которых предполагается длительное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), должны быть обследованы на наличие H. pylori; при положительном результате следует провести эрадикацию.
   2. Больные с развившимся кровотечением из желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема Аспирина должны быть тестированы на H. pylori; при положительном результате необходимо провести эрадикацию.
   3. Больных с ГЭРБ, у которых предполагается длительное лечение ИПП, необходимо тестировать на H. pylori и при положительном результате провести эрадикацию, чтобы избежать развития гастрита тела желудка.
   4. Необходим дальнейший поиск групп риска развития рака выходного отдела желудка, при наличии H. pylori — проведение эрадикации с целью профилактики развития пренео­пластических изменений и рака.
   5. Подтверждена целесообразность определения H. pylori у пациентов с диспепсией и проведение эрадикации в странах с высоким распространением H. pylori, а в странах с низким распространением приемлема кислотосупрессивная терапия. Рекомендовано в качестве уреазного теста использовать дыхательный тест и продолжительность эрадикационного лечения увеличить до 14 дней.  

Какие сложности возникают при решении вопроса о проведении эрадикационного лечения? Какой ИПП выбрать?

• Если эрадикация проводится в период обострения язвенной болезни, то предпочтение должно быть отдано тем препаратам, которые блокируют кислотообразование с первого дня лечения (Париет и Нексиум).
• Если кислотная продукция невысока, то вместо ИПП можно использовать ранитидина висмута цитрат в сочетании с двумя антибактериальными препаратами.
• Если эрадикация проводится в период обострения язвенной болезни и лечение ИПП уже начато, то вопрос о выборе ИПП не стоит. По нашим данным, более высокий процент эрадикации получен при использовании Омеза.
• У больных пожилого и старческого возраста можно использовать половинные дозы антибактериальных препаратов (кларитромицин и амоксициллин), а из ИПП мы назначали Омез в стандартной дозе 20 мг 2 раза в сутки, достигая эрадикации в 92% случаев (особое положение, закрепленное в рекомендациях Маастрихт–2, а также подтвержденное рекомендациями Маастрихт–3).

Определение «феномен резистентности к ИПП» вряд ли можно считать удачным, потому что данное состояние преодолевается увеличением дозы ИПП. Распространенность этого явления неизвестна, так как оно фиксируется только у пациентов с ГЭРБ (по нашим данным, у 0,01% больных ГЭРБ из 2,5 тыс. человек, прошедших исследование).

Несмотря на все сложности, которые встречаются в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, терапия их на сегодняшний день не затруднена. В распоряжении врачей имеется достаточный арсенал кислотоблокирующих средств, что позволяет сделать адекватный выбор и избежать тяжелых осложнений.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Сложные вопросы терапии ингибиторами протонной помпы.

О.Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор.

УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва.

Лечащий врач. 2007. №6.