Ингибитор апф и панкреатит

В
1930 г. Фрэй (Frey)
впервые успешно применил для лечения
острого панкреатита инактиватор
калликреина трасилол. Первыми очищенный
ингибитор протеаз получили М. Kunitz
и J.
H.
Norlrop
в 1936 г. из поджелудочной железы
животных.

Общим
свойством ингибиторов (антиферментных
препаратов) является способность
блокировать активность протеолитических
ферментов путем образования с ними
стойких неактивных комплексов. К
настоящему времени опубликовано
более 2000 работ, посвященных применению
антиферментных препаратов для лечения
острого панкреатита как в клинике,
так и в эксперименте. Однако единого
мнения о патогенетической обоснованности
их применения, эффективности, дозах,
путях введения не сложилось. Многие
хирурги считают, что применение
ингибиторов эффекта не дает, ссылаясь
на то, что антиферментные препараты
даже в больших дозах не прерывают
некротический процесс в железе и
пара-панкреатической клетчатке. При
отечной форме панкреатита использование
трасилола и других антиферментных
препаратов не оправдано как с клинической,
так и с экономической точки зрения.
Однако полностью отказываться от
применения ингибиторов протеаз не
следует.

Опыт
отечественных и зарубежных клиницистов
свидетельствует, что’ ингибиторы
протеолиза подавляют образование
кининов и аутолиз путем инактивации
трипсина, калликреина, химотрипсина и
плазмина. Нами отмечено, что при помощи
ингибиторов нередко удается вывести
больных из шока, токсемии, добиться
улучшения общего состояния и нормализации
некоторых биохимических показателей.
Кроме того, известно, что антиферментные
препараты тормозят эстеразную,
протеолитическую и кининогеназную
активность плазменного и панкреатического
калликреина.

После
введения больному антиферментного
препарата в течение 5 минут образуется
неактивный комплекс ингибитор-фермент
(Werle,
1963). Через 60 минут после инфузии содержание
ингибитора в крови сильно снижается,
тогда как в почках к этому времени
содержится чуть более 50% введенного
ингибитора. Полное угнетение фермента
наблюдается только при наличии избытка
ингибитора.

Экспериментально
установлено, что до 98% антиферментов в
виде комплекса из организма выводятся
почками. Принято считать, что трасилол
и его аналоги ингибируют фибринолиз,
тормозят активность кини-ногенина
(калликреина) в ткани железы, угнетают
общую метаболическую активность
паренхимы железы, активно влияют на
микроциркуляцию и насыщение кислородом
тканей, ингибируют эластазу, химотрипсин
непосредственно в поджелудочной железе.
Период полувыведения трасилола,
контрикала и других протеаз из крови —
2 часа. Поэтому антиферментные
препараты необходимо вводить часто.
Интервалы между введениями не должны
превышать 3 часов, а уровень инактиватора
должен быть всегда выше уровня
протеолитических ферментов. В связи с
этим длительное введение малых доз
ингибиторов нецелесообразно и
малоэффективно. Суточная доза ингибиторов
должна определяться с учетом периода
полувыведения их из крови (2 часа).
Основное количество антиферментных
препаратов должно быть введено в первые
сутки заболевания.

По
нашим данным (Маят B.C.
и соавт., 1976), основанным на анализе
результатов лечения 107 больных,
внутривенное введение антиферментных
препаратов даже в больших дозах не
останавливает начавшийся некроз
поджелудочной железы. Важно отметить,
что эффективность ингибиторов
определяется тем, сколько времени прошло
с начала заболевания к моменту их
применения и дозой вводимого препарата.
По данным многих клиницистов,
антиферментные препараты следует
вводить в первые 6 часов от начала
заболевания. Более обнадеживающие
результаты получены при введении
ингибиторов в чревный ствол. Савельев
B.C.
(1983) рекомендует фракционное введение
антиферментных препаратов с интервалами
в 3-4 часа.

Г.П.
Титова (1989) установила, что ингибиторы
протеаз при экспериментальном
панкреатите не отграничивают масштабов
деструкции железы и не ликвидируют
местные гемореологические расстройства.

В
клинической практике достаточно широкое
распространение получили следующие
ингибиторы протеаз: контрикал, трасилол
(Германия), гордокс (Венгрия), пантрипин
(Россия), цалол (Италия).

Контрикал
— препарат, выделенный из легких крупного
рогатого скота. Тормозит активность
трипсина, калликреина, плазмина.
Применяется внутривенно и дозируется
в антитрипсиновых единицах (1 ЕД
инактиви-рует 6 мкг трипсина). Разовая
доза при остром панкреатите — 20000 ЕД,
суточная — 60000 ЕД. Курс лечения —
500000-700000 ЕД. Препарат можно применять
местно путем обкалывания парапанкреатической
клетчатки.

Трасилол
получают из слюнных желез животных.
Препарат тормозит активность плазмина,
калликреина, трипсина и других
протеолитических ферментов. Причем на
активный трипсин он действует в 4 раза
слабее, чем на активность калликреина.
Полупериод его циркуляции в крови —
150 минут. Применяется в дозе: 50000-75000 ЕД,
в тяжелых случаях — до 100000 ЕД; вводится
внутривенно капельно в 250-500 мл 5% раствора
глюкозы. На курс лечения — 400000-500000 ЕД.
Курс антиферментной терапии
прекращается обычно к 7-10-му дню.

Гордокс,
как и трасилол, получают из слюнных
желез животных. Применяют внутривенно.
В качестве начальной дозы следует
вводить по 500000 ЕД медленно, затем по 50
000 ЕД каждый час капельно. В последующие
дни после улучшения состояния суточную
дозу постепенно можно уменьшить до
300000-500000 ЕД.

Пантрипин
получают из поджелудочной железы
животных. Одна единица его соответствует
800 ЕД трасилола. Суточная доза составляет
300 ЕД, при тяжелых формах — до 400-500 ЕД
одномоментно.

Цалол
получают из околоушных желез крупного
рогатого скота. Разовая доза — 25 000
ЕД, суточная — 50 000 ЕД. Вводят внутривенно.
Курс лечения — 300000-400000 ЕД.

Ингибиторы
протеаз можно вводить в сальниковую
сумку, забрю-шинно во время операции.

Осложнения
при применении ингибиторов протеаз
встречаются крайне редко. Есть отдельные
упоминания об анафилактических и кожных
аллергических реакциях, развитии
тромбофлебита по ходу вен. P.
Kyrle
(1962) наблюдал развитие псевдокист,
абсцессов.

При
назначении антиферментного лечения
больным с острым панкреатитом следует
руководствоваться следующими принципами:
1) учет фактора времени (ранняя диагностика,
госпитализация и лечение); 2) учет
клинико-морфологической формы острого
панкреатита; 3) раннее применение
высоких доз антиферментных препаратов;
4) применение комбинированных методов
введения ингибиторов (Савельев B.C.
и соавт., 1976).

Внутривенный
путь введения ингибиторов протеаз не
позволяет создать большой их
концентрации в поджелудочной железе.
С целью улучшения результатов лечения
панкреатита B.C.
Савельев (1976), Ю.А. Нестеренко и соавт.
(1978) рекомендуют вводить ингибиторы
протеаз внут-риаортально или путем
избирательной катетеризации чревной
артерии по Сельдингеру-Эдману. В клинике
этот способ впервые был применен К.Н.
Grozinger
и Wenz
(1965). В настоящее время не популярен.

B.C.
Брискин
и соавт. (1989) провели внутриаортальную
терапию у 92 больных острым панкреатитом.
Катетеризировали чревный ствол или
верхнебрыжеечную артерию, реже сразу
обе артерии. В состав лекарственных
смесей входили: желатиноль, полиглюкин,
альбумин, а также но-шпа, папаверин,
компламин, антибиотики, гордокс (600
000-800 000 ЕД в сутки). Объем инфузии зависел
от показателей ОЦК и составлял от 2000 до
3500 мл в сутки. При необходимости
дополнительное количество жидкости и
лекарственных препаратов вводили
внутривенно. Авторы считают, что
распространение воспалительного
процесса по забрюшинной клетчатке
может быть остановлено путем введения
жидкостей и лекарственных препаратов
одновременно в две артерии.

В.П.
Григорьев (1978) для введения ингибиторов
осуществлял катетеризацию правой
желудочно-сальниковой артерии.
Преимуществом ме-чного введения
ингибиторов протеаз является то, что,
помимо непосредственного действия
на поджелудочную железу, оно позволяет
миновать естественные биологические
фильтры — печень и легкие.

В
клинической практике ингибиторы протеаз
не нашли широкого применения по
экономическим соображениям, а также в
связи с неэффективностью при тотальном
панкреонекрозе. Однако при выраженной
токсемии целесообразно комбинированное
лечение цитостатиками и ингибиторами
протеаз, что позволяет эффективно
блокировать процесс и самой железе и
инактивировать ферменты, циркулирующие
в крови, нимфе, тканях.

Источник

На данный момент острый панкреатит может быть вызван огромным числом лекарственных препаратов. Случаи такого панкреатита отмечены уже с середины 50-х годов.

Статистика

У людей, которые не заражены ВИЧ острый панкреатит лекарственного происхождения встречается в 1,5 – 5%. Но эти цифры отражают лишь поверхностную реальность, поскольку идёт сознательное занижение частоты и качества побочных эффектов, возникающих при использовании лекарственных препаратов. В Германии исследователи предоставляют цифру 1,4% больных острым лекарственным панкреатитом, а в Японии эта цифра 1,2%. Таким образом, острый панкреатит лекарственного генеза является осложнением достаточно редким, но опасным и тяжёлым. Смертность от него составляет по различным подсчётам до 30%. Несмотря на это, большинство патологических токсических реакций исчезают самостоятельно при отказе от использования причинного препарата.

Лекарственный острый панкреатит выставляется только тогда, когда исключены другие его формы. Порой диагностика трудна, потому как у пациентов часто имеются несколько сопутствующих заболеваний, которые могут быть причинами острого панкреатита.

Причины панкреатита

Из основных факторов стоит выделить:

злоупотребление алкоголем;
камни в желчно пузыре;
травмы брюшной полости и хирургические вмешательства рядом с поджелудочной железой;
лекарственные препараты;
повышение уровня липидов в крови;
гиперкальциемия.

лекарства

Различают несколько групп риска развития лекарственного острого панкреатита:

пожилые или молодые пациенты, женщины;
пациенты, которым назначены иммуносупрессоры;
состояние после трансплантации;
применение иммуномодуляторов при патологических изменениях иммунной системы.

Лекарственный панкреатит может возникнуть и у пациентов, получающих лечение против ВИЧ-инфекции, потому что иммунная система плохо работает, употребляется много токсичных противовирусных препаратов, а также лекарственных средств, предназначенных для лечения оппортунистических инфекционных заболеваний. Примерами таких препаратов могут стать:

кетоконазол и сульфаниламиды;
метронидазол и изониазид;
кортикостероиды.

ВИЧ-инфицированные пациенты болеют лекарственным острым панкреатитом (ОП) в 40%, что намного выше, чем в популяции неинфицированных этим вирусом людей.

Патофизиологические особенности

Из основных патологических механизмов развития лекарственного ОП отметим наличие иммуноопосредованных механизмов, реакции гиперчувствительности, токсические воздействия прямой направленности, воспалительные реакции, которые активировались при помощи таких биогенных стимуляторов, как брадикинин.

Дозозависимая токсичность доказана только у трёх препаратов – ацетаминофен, карбамазепин и эритромицин. Считается, что в большинстве случаев лекарственный ОП развивается, как идиосинкразия. Такая реакция непредсказуема, она может возникать не зависимости от дозировки и частота их низкая. Данные реакции разделяют на токсические и реакции гиперчувствительности.

вздутый живот Иммунологические эффекты прямого типа в основном появляются после первого месяца приёма препарата. Токсические же эффекты проявляют себя намного позже — спустя несколько месяцев терапии.

Диагностика панкреатита

Причина панкреатита часто устанавливается с трудом, хотя препаратов, способных привести к воспалению поджелудочной железы очень много.

Симптомы ОП лекарственного происхождения не имеют специфичности и проявляются:

болью в эпигастральной области, которая может отдавать в нижнюю часть живота или грудную клетку;
тошнотой и рвотой;
лихорадкой и желтухой;
гипотонией и гипергликемией.

Уровни панкреатических ферментов (амилаза и липаза) поднимаются после начала манифестации ОП. Снижение липазы в крови происходит достаточно медленно (за 1-2 недели), амилаза же достигает нормы в течение 2-3 дней.

Не стоит забывать, что амилаза может быть повышена и в других случаях, а не только при лекарственном поражении. Диагноз панкреатит более точно можно диагностировать по повышенному уровню липазы.

Критерии, по которым выставляется ОП

Обычно ОП подтверждается наличием двух или трёх критериев:

Повышение уровня амилазы в сыворотке крови в 3 раза больше нормы;
Болезненность в эпигастрии, которая распространяется в спину, низ живота, грудную клетку;
Рентгенологические признаки, характерные для ОП.

Группы препаратов, которые могут вызывать ОП

Существует 4 класса лекарственных препаратов, способных приводить пациента к острому лекарственному панкреатиту.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

ОП при использовании данных лекарственных препаратов может манифестировать спустя несколько часов или развиваться годами. Латентного периода чаще всего не наблюдается, поэтому можно говорить о некоем прямом токсическом воздействии на поджелудочную железу.

Иным путём развития ОП считается возникновение рабдомиолиза. пациент в больничной койке

Ингибиторы АПФ

Каптоприл, беназаприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл могут вызывать явления острого панкреатита.

Механизм формирования воспаления связан с развитием отёка протока поджелудочной железы из-за накопления брадикинина. То есть происходит накопление биологически активных веществ, что приводит к повреждению тканей железы.

Оральные контрацептивы и препараты заместительной гормональной терапии

Механизмов формирования острого панкреатита при применении данных лекарственных средств предложено два:

Формируется гипертриглицеридемия;
Эстрогены приводят к панкреонекрозу путём гиперкоагуляции.

Мочегонные средства

Способностью вызывать лекарственный ОП обладают петлевые диуретики (фуросемид) и гидрохлортиазид.

Фуросемид оказывает прямое токсическое воздействие на ткани поджелудочной железы, усиливают секрецию и ишемию.

Гидрохлортиазид приводит к увеличению в крови ионов кальция и липидов, а это в свою очередь является непосредственным фактором риска развития ОП.

Антиретровирусные препараты в виде высокоактивной антиретровирусной терапии

Сама инфекция приводит к воспалительным изменениям в поджелудочной железе. Может быть оказано прямое токсическое воздействие или же воздействие на поджелудочную железу в виде побочных эффектов.

Производные вальпроевой кислоты

Ещё в 1979 году были описаны первые случаи ОП от воздействия вальпроевой кислоты. Наиболее часто ОП возникает в детском возрасте. В США в 2000 году было выпущено предупреждение о риске развития фатального панкреатита при применении данного препарата.

ОП от использования вальпроатов развивается в течение года. При увеличении дозировки лекарственного вещества риска его возникновения увеличивается пропорционально. Механизм развития ОП это реакция идиосинкразии на препарат.

Как лечить лекарственный ОП?

Для того, чтобы успешно лечить лекарственный ОП, необходимо отменить препарат, который вызвал заболевание. Также применяется поддерживающее лечение в виде обезболивающих, внутривенных вливаний, коррекции электролитного баланса, оксигенотерапии. Антибактериальные препараты назначаются при присоединении инфекции.

Автор: Анастасия
Распечатать

Шел последний год учебы в школе, а я до сих пор не могла определиться с будущей специализацией. Мне безумно нравилась профессия врача. Бабушка — тоже медик, считала, что из меня получился бы хороший доктор скорой помощи.

Оцените статью:

(1 голос, среднее: 5 из 5)

Источник

Множество лекарственных препаратов могут стать причиной развития острого лекарственного панкреатита. Этот вид панкреатита уже имел место в 50-х годах прошлого столетия.

Статистические данные

Острый лекарственный панкреатит (ОЛП) встречается в 1,5-5% случаев у пациентов не заражённых вирусом иммунодефицита человека. Однако данная статистика не отражает всей полноты картины и как водится является лишь вершиной айсберга. Скрываются факты сознательно, потому как многие фармацевтические компании не отмечают все побочные эффекты, на которые способен лекарственный препарат. Доля больных острым лекарственным панкреатитом в Германии составляет 1,4%, а Японии – 1,2%. Это говорит о том, что ОЛП является достаточно редким заболеванием, но очень опасным. Летальность от данного заболевания находится в пределах 30%, то есть третья часть заболевших погибает. Стоит отметить, что несмотря на такую тяжесть этой патологии, при отмене причинного лекарственного препарата все симптомы быстро исчезают, причём во многих случаях бесследно.

Диагноз ОЛП устанавливается с точностью только в том случае, если исключены другие варианты его появления. Не стоит скрывать, что нередко диагностировать ОЛП становится трудной задачей, потому что часто пациенты с панкреатитом имеют несколько сопутствующих заболеваний, которые смазывают картину.

Причины панкреатита

Самыми распространёнными факторами развития ОП являются:

камни в желчном пузыре;
злоупотребление алкогольными напитками;
повышение уровня жиров в крови;
лекарственные препараты;
гиперкальциемия;
травмы абдоминальной полости и оперативные вмешательства рядом с поджелудочной железой.

Группы риска развития ОЛП

пациенты после трансплантации органов;
пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию;
пожилые пациенты или же молодые люди, женский пол;
использование иммуномодулирующих средств при нарушенном функционировании иммунной системы.

Часто ОЛП возникает и у больных ВИЧ-инфекцией, так как у этих пациентов снижен иммунитет, при этом пациент получает большое количество токсичных лекарственных препаратов, воздействующих на вирусные клетки, а также препаратов для лечения оппортунистических болезней.

Из агрессивных лекарственных средств выделим следующие:

сульфаниламиды и метронидазол;
кетоконазол и изониазид;
глюкокортикостероидные гормоны.

Практически 40% ВИЧ-инфицированных людей болеют ОЛП, что в несколько раз превышает заболеваемость у пациентов не инфицированных ВИЧ.

Патофизиологические аспекты

Одними из основных механизмов развития ОЛП становятся иммуноопосредованные механизмы, токсические реакции, реакции гиперчувствительности, воспалительные процессы с пусковым биоактивным веществом брадикинином.

Лишь только у трёх препаратов имеется зависимая от дозы токсичность. Этими лекарственными веществами являются карбамазепин, ацеатминофен, эритромицин. В большинстве случаев ОЛП развивается идиосинкразическая реакция. Возникновение и течение этой реакции непредсказуемо. Она может появляться независимо от дозы, при этом частот таких реакций крайне низкая. Идиосинкразия разделяется на токсическую и гиперчувствительную. Токсические эффекты развиваются через несколько месяцев лечения, а иммунологические – в течение первого месяца приёма препарата.

Диагностика панкреатита

Не всегда можно точно и достоверно установить причину развития панкреатита, даже несмотря на то, что лекарственных веществ, которые способны вызвать то или иное воспаление поджелудочной железы, множество.

Вся симптоматика ОЛП ничем не отличается от симптомов обычного ОП. Из этих признаков самыми основными считаются:

боль в эпигастрии, которая может иррадиировать в живот или грудную клетку;
лихорадка и желтуха;
тошнота и рвота;
повышение глюкозы в крови и снижение артериального давления.

После того, как симптомы ОП начинают беспокоить пациента в крови и моче поднимаются уровни ферментов поджелудочной железы. Липаза в крови снижается очень медленно – около двух недель. Амилаза же достигает нормального уровня спустя 2-3 дня после начала адекватной терапии.

Конечно, стоит отметить, что уровень амилазы может быть повышен и не только при поражении поджелудочной железы лекарственным веществом, поэтому диагноз панкреатит более точно можно установить по уровню липазы.

Критерии ОП

Существуют определённые критерии, по которым выставляется острый панкреатит: лекарства в крышке

Боль в эпигастральной области с распространением в живот, спину, грудную клетку;
Повышение уровня фермента поджелудочной железы амилазы не менее, чем в три раза;
Характерные рентгенологические проявления острого панкреатита.

Препараты, способные привести к ОЛП

На данный момент существует 4 класса препаратов, которые способны привести к формированию острого лекарственного воспаления поджелудочной железы:

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Спустя час или годы после применения данных лекарственных средств ОЛП может проявиться во всей полноте симптомов. Практически никогда не бывает при этом периода скрытых проявлений. Именно поэтому здесь имеет место упоминание о прямом токсическом воздействии на ткани поджелудочной железы;
Ингибиторы АПФ. Острый лекарственный панкреатит может быть вызван такими представителями, как лизиноприл. Каптоприл, рамиприл, бензаприл. Формируется воспалительная реакция и развивается отёк протоков поджелудочной железы в связи с накоплением выше упомянутого брадикинина. Брадикинин агрессивное вещество, поэтому он повреждает ткани железы, что и ведёт к панкреатиту;
Препараты заместительной гормональной терапии. Эти препараты воздействуют на поджелудочную железу двумя механизмами: образованием гипертриглицеридемии и формированием панкреонекроза под действием эстрогенов;
Диуретические средства. Фуросемид и гидрохлортиазид могут приводит к развитию острого лекарственного панкреатита, причём фуросемид влияет на ткани печени прямым токсическим действием, а гидрохлортиазид увеличивает в крови уровень липидов и кальция, что уже является предрасполагающим фактором развития панкреатита;
Антиретровирусные препараты. Данные лекарственные средства оказывают прямое токсическое воздействие на железу. При этом также повреждение может быть опосредовано через побочные эффекты;
Вальпроаты. Более тридцати лет назад отмечались случаи развития острого лекарственного панкреатита от производных вальпроевой кислоты. При употреблении данных препаратов ОП чаще возникает у детей, чем у взрослых. В 2000 году даже был отмечен случай фатального ОП при использовании описываемой группы препаратов. Возникновение ОП от вальпроатов отмечается на первом году терапии. Если дозировку вещества увеличить, риск панкреатита увеличится в несколько раз. Данная реакция описана нами в этой статье, как идиосинкразия.

Методы лечения острого лекарственного панкреатита

Лечение должно начинаться с отмены причинного препарата. Обязательно применяется поддерживающая терапия, диета, обезболивающие средства, внутривенные инфузии, оксигенотерапия и регулируется водно-электролитный баланс. Если присоединяется бактериальная инфекция, назначаются антибиотики.

Автор: Алексей Кусенко
Распечатать

Здравствуйте, уважаемые посетители сайта. Меня зовут Алексей, я врач высшей категории. Моя задача – помочь людям вернуться к полноценной здоровой жизни.

Оцените статью:

(1 голос, среднее: 5 из 5)

Источник