Генетическая предрасположенность к панкреатиту
Наследственный панкреатит (НП) впервые был описан M.V. Comfort и A.G. Streinberg в 1952 г. На тот период времени этиология и патогенез заболевания были не ясны. В дальнейшем все чаще стали появляться публикации с описаниями случаев семейных панкреатитов. В некоторых случаях атаки панкреатита характеризовались выраженным болевым абдоминальным синдромом, лихорадкой и сопровождались повышением амилазы в сыворотке крови.
В связи с отсутствием в те годы мошной диагностической базы, прежде всего методик визуализации, дифференциальную диагностику с семейной средиземноморской лихорадкой (периодическая болезнь, семейный пароксизмальный перитонит) проводили только на основании имеющейся у ряда больных гиперамилаземии. Несколькими годами позже у здоровых родственников больных, страдающих болевыми приступами, была случайно выявлена гиперамилазурия.
В дальнейшем было определено, что эта особенность характерна и для других семей, члены которых страдали рецидивирующим ХП с раннего возраста. В 1967 г. P.J. Robechek описал семью из пяти кровных родственников, все из которых с раннего возраста страдали рецидивирующим ХП. Он предположил, что в основе заболевания лежит наследуемая анатомическая особенность — гипертрофия (с гиперфункцией) сфинктера Одди при условии наличия общей ампулы Фатерова сосочка для желчного протока и ППЖ.
В ряде других исследований была показана возможность существования семейных форм ХП. Так, описан случай гиперпаратиреоидизма при множественном эндокринном аденоматозном синдроме. В семьях, где был установлен доминантный тип наследования ХП, выявили, что пенетрантность заболевания приближается к 80%, а средний возраст манифестации заболевания составляет 13,6 лет с двумя пиками в 5 и 17 лет. Только применение генетических исследований в середине 90-х гг. прошлого века позволило выявить характер наследования, тип мутаций и классифицировать НП.
Наследственный панкреатит с аутосомно-доминантным типом наследования
НП представляет собой патологию, которая с одинаковой частотой встречается у лиц обоего пола и не имеет расовой вариабельности.
НП наиболее распространён в Северной Европе, его частота составляет 1—3% из всех случаев ХП, однако данные о встречаемости НП постоянно увеличиваются в связи с усовершенствованием методов диагностики. Так, частота НП за последние три десятилетия возросла более чем в 4 раза; его доля составляет около 5% из всех этиологических форм панкреатитов.
С середины 90-х гг., несколько независимых групп начали использование революционной технологии молекулярной генетики Для генетических исследований в области НП. Итоговым результатом явилось обнаружение в 1996 г. мутации в 3-мэкзоне гена катионического трипсиногена (PRSSl-rene) длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). Было установлено, что транзиция гуанина на адснин с изменением кодонов (CGC —> САС) приводит к замене аргинина на гистидин в положении 117 (R117H) аминокислотной последовательности фермента. Вторая мутация в PRSS1-гене была впоследствии обнаружена во 2-м экзоне — N211. Эти две мутации (R117H и N211) к настоящему времени идентифицированы в семействах с НП во многих странах, включая Францию, Германию, Великобританию, Японию, США и Россию.
К 2005 г. было описано более 100 семей с наследуемой мутацией R122H и более 50 семей с мутацией N261.
Таким образом, с 1996 г. наследственным панкреатитом (inherited pancreatitis, hereditary pancreatitis) принято называть патологию ПЖ, наследуемую по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (80%), морфологическим субстратом которой выступает воспаление ПЖ; клинически характеризующуюся повторными эпизодами ОП в виде болевого абдоминального и диспепсического синдромов, постепенно увеличивающейся частотой и выраженностью рецидивов, нарастанием степени функциональной (экзокринной и/или эндокринной) недостаточности, отягощенным семейным анамнезом, высоким риском рака ПЖ.
НП до конца не изучен.
Этиология и патогенез
С 1996 г. доминирующей стала теория патогенеза, связывающая развитие НП с наследованием мутации гена катио ни ческою трипсиногена Rl 17Н. Эта мутация становится причиной устойчивости трипсиногена к гидролизу, неконтролируемой каскадной самоактивации трипсина с последующей активацией трипсином других панкреатических проферментов и аутолизом ткани ПЖ.
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена аутоактивируется в трипсин (см. рис. 3-36, CD). Выявленная мутация принципиально меняет всю систему регуляции интрапанкреатической активации зимогенов. Известно, что синтезируемый в аиинусах трипсиноген способен аутоактивироваться трипсином, и этот процесс протекает в незначительных количествах в ткани ПЖ, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК при самых начальных этапах поступления панкреатического секрета в просвет последней. Помимо аутоактивации трипсиногена трипсин выступает эндопептидазой и способен активизировать и вес остальные панкреатические проферменты, переводя их в активные ферменты. В норме все проферменты активирует трипсин только в ДПК после того как там под действием другой эндопептидазы — энтерокиназы кишечной каёмки энтероцитов, произойдёт активация достаточного количества трипсиногена.
Рис. 3-36. Метаболизм трипсиногена в норме (А) и при наследственном панкреатите (В)
В условиях здоровой ПЖ фракция трипсиногена в незначительных количествах аутоактивируется в трипсин, обеспечивая образование так называемого «запального» трипсина в панкреатическом секрете, вызывающего инициацию процессов пищеварения в ДПК. К числу многочисленных дублирующих механизмов, препятствующих преждевременной активании трипсиногена в ткани железы и её аутолизу, относят секрецию панкреатического ингибитора трипсина.
Когда уровень активности трипсина низкий, панкреатический ингибитор трипсина за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов. В период интенсивной активации трипсиногена панкреатический ингибитор трипсина не может выполнять свою защитную роль, трипсин возвращается в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада.
При мутации R117H трипсин оказывается неспособным лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, единственно возможным механизмом инактивации ферментов становится панкреатический ингибитор трипсина, однако мощности его блокирующего эффекта явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не сможет быть инактивирован. Дальнейшая каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов приведёт к аутодеструкции ПЖ.
Таким образом, трипсиноген в физиологических условиях способен в незначительных количествах аутоактивироваться в ткани ПЖ и в основной своей массе энтерокиназой в кишечнике, запуская в дальнейшем каскад активации остальных панкреатических ферментов.
Существуют многочисленные дублирующие механизмы, которые препятствуют преждевременной активации трипсиногена и других проферментов в тканях ПЖ и аутолизу последней.
• Образование ферментов ПЖ в биохимически неактивных формах.
• Разделение в пространстве процессов образования и активации ферментов в ДПК под действием энтерокиназы.
• Локализация ферментов в зимогенных гранулах ациноцитов, предотвращающих выход последних в цитоплазму.
• Низкая концентрация в цитоплазме ациноцитов ионов кальция, обеспечивающая стабильность трипсина в активной форме.
• Секреция панкреатического ингибитора трипсина (ПИТ).
• Способность ферментов ПЖ к аутолизу.
• Продукция а1-антитрипсина и в2-микроглобул и на в печени, связывающие активированные панкреатические ферменты в крови или перитонеальной жидкости.
Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117, которой как раз и находится аргинин (рис. 3-37). Между субъединицами присутствует активный центр фермента, способный узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и тринсиноподобные ферменты (мезотрипсин и фермент Y) способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации.
Рис. 3-37. Структура человеческого трипсиногена. Молекула трипсина состоит из 2 субъединиц, соединённых полипептидной цепью в положении 117. Между субъединицами есть активный центр фермента, который способен узнавать аргинин и лизин и осуществлять в месте локализации этих аминокислот лизис полипептидной последовательности субстрата. Именно поэтому трипсин и трипсиноподобные ферменты способны инактивировать интрапанкреатические трипсиноген и трипсин, разрушая в положении аргинин-117 полипептидную цепь последних и обеспечивая до 80% их инактивации
Одним из основных механизмов, препятствующих в норме повреждению ПЖ, выступает ПИТ (рис. 3-38), который представляет собой специфический субстрат для трипсина, необратимо связывающий серии фермента с лизином своего активного центра и тем самым блокирующий порядка 20% общего пула активированного трипсина в ткани ПЖ.
Рис. 3-38. Структура комплекса трипсиноген-панкреатический ингибитор трипсина
Количество синтезируемого ПИТ по отношению к трипсиногену составляет приблизительно 1:20. Когда уровень активности трипсина низкий, ПИТ за счёт ингибирования трипсина предотвращает его последующую аутоактивацию и активацию других проферментов, однако количество трипсиногена значительно больше ПИТ Именно поэтому в период интенсивной активации трипсиногена ПИТ не может выполнять свою защитную роль.
В этих обстоятельствах трипсин и трипсиноподобные ферменты, как было сказано ранее, возвращаются в цепь гидролиза, объединяющую две шаровидные области трипсина в R117, что вызывает длительную инактивацию трипсина и остановку каскада. При мутации R117 и замене аргинина на гистидин в положении 117 трипсин и трипсиноподобные ферменты оказываются неспособными лизировать молекулы трипсиногена и трипсина, делая единственно возможным механизмом инактивации ПИТ. У больных НП ПИТ продолжает функционировать в обычном режиме, однако мощности блокирующего эффекта ПИТ оказывается явно недостаточно и при воздействии какого-либо провоцирующего фактора (алкоголя) может произойти чрезмерная активация трипсиногена в трипсин, который не может быть инактивирован.
Продолжается каскадная неконтролируемая активация панкреатических ферментов и аутодеструкция ПЖ, что в клиническом плане проявляется симптомокомплексом обострения ХП. При этом для развития обострения НП достаточно, чтобы около 50% молекул трипсиногена и трипсина были устойчивы к гидролизу. Следует отметить, что при обследовании 21 пациента с алкогольным ХП не выявлено ни одного случая наличия R122H (R117H) или N291 (N211) мутаций.
Механизм, посредством которого мутация N211 приводит к развитию НП, не совсем ясен. Предполагают, что мутация N211 способствует аутоактивации трипсиногена, нарушая взаимодействие с ПИТ, либо препятствует инактивации трипсина, изменяя доступность начального участка гидролиза трипсина.
Высказывают предположение, что обе общих мутации, R117H и N211, не выступают непосредственной причиной НП, а просто служат маркёрами множества связанных панкреатогенных дефектов, хотя автор и признаёт тот факт, что несоответствующее предотвращение дезактивации трипсина в пределах ПЖ ответственно за развитие НП в большинстве случаев.
Факторы окружающей среды определённо вносят значимый вклад в степень пенетрапии НП и, соответственно, в выраженность симптоматики и возраст начала заболевания. Становится понятно, что изучение механизма пенетрации в будущем поможет предотвращать фенотипическое выражение НП у людей с генетической предрасположенностью.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Заболевания системы пищеварения, особенно хронические, сегодня стали частыми гостями даже у детей, что же говорить о молодых мамах, питание которых далеко от идеального – перекусы второпях, еда всухомятку на работе или в перерывах между домашними заботами, различные диеты для похудания — все это может вызвать развитие хронического панкреатита. Заболевание крайне неприятное, периоды обострений мучительны.
К сожалению, данное заболевание печально «популярно» среди современных молодых еще родителей, и поэтому, предлагаю о нем поговорить. Ранее мы говорили о некоторых аспектах острого панкреатита и холецистита, но хронический панкреатит – это особое состояние.
Что это такое?
Хронический панкреатит – это постоянно развивающееся, прогрессирующее поражение поджелудочной железы, которое возникает из-за хронического и вяло текущего воспаления, результатом которого становится фиброз железы (железистая ткань, выделяющая ферменты, замещается рубцовой, которая не активна в плане пищеварения). Может также происходить обызвествление железы, формирование в ней отложений солей, также с потерей активности. Как результат – происходит нарушение выделения активных ферментов (липазы, которая расщепляет жиры, трипсина, который расщепляет белки). В ткани нарушается кровообращение, что может привести в итоге к серьезному осложнению – панкреонекрозу (самопереваривание железы).
Панкреатит бывает первичным и вторичным, вторичный возникает как результат перехода воспаления с соседних пораженных органов пищеварения. Так часто бывает при гастрите (воспаление желудка), при холецистите (воспаление желчного пузыря) или при энтерите (воспаление тонкой кишки). Хронический панкреатит может формироваться при неправильном лечении острого процесса, при его затянувшемся течении, при периодических патологических воздействиях на железу. Поджелудочная железа – это очень нежный и ранимый орган, она чутко реагирует на многие внешние и внутренние факторы окружающей среды.
Кто рискует?
Конечно, самыми заядлыми хрониками особенно рискуют стать наши мужчины после тридцати лет, ранее страдавшие от панкреатита и не соблюдающие диету и строгое воздержание от алкоголя. Известно, что хронический панкреатит верный спутник любителей пива – ежедневное или достаточно частое употребление более литра пива приводит к панкреатиту почти в 90%. Женщины в этом плане еще более чувствительны к развитию панкреатита в связи с повышенным эстрогенным фоном. К основным факторам, которые способствуют развитию панкреатита, относят:
— курение, прием алкоголя даже некрепкого – вино, пиво,
— камнеобразование в области желчного пузыря и его протоков, не дающее желчи нормально оттекать в кишку,
— инфицирование ткани железы или соседних органов. Так панкреатит часто возникает после перенесенного гепатита, паротитной инфекции, мононуклеоза или ангины.
— панкреатит является одним из симптомов такого наследственного заболевания, как муковисцидоз.
— предрасположенность к поражению поджелудочной железы передается по наследству, есть даже целые семьи панкреатитников.
Сильно влияет на развитие хронического панкреатита наличие пищевой и других видов аллергии, травмы живота и травмы железы в ходе операций или манипуляций, прием некоторых особых препаратов – оральных контрацептивов и эстрогенов, мочегонных, тетрациклинов, сульфаниламидов. Высока роль профессиональных вредностей и отравления солями тяжелых металлов, но все эти причины естественно, запускаются и усугубляются в результате нерегулярности питания и нарушений в его качественном составе. Например, при дефиците в рационе белка, избытке жиров и углеводов, если в пище много острых специй и раздражающих веществ, соли, маринадов и приправ.
Иногда хронический панкреатит выявляется у казалось бы абсолютно здоровых людей, ведущих здоровый образ жизни и правильно питающихся.
Чем он так плох?
Если острый панкреатит в случае его быстрого и грамотного лечения может пройти бесследно, то вот с хроническим панкреатитом все сложнее. В отличие от многих органов тела, поджелудочная железа при хроническом поражении не имеет тенденции к восстановлению, каждое обострение хронического панкреатита оставляет на теле железы новые и новые рубцы, которые выключают из активности все новые и новые участки ткани. В результате эти участки перестают вырабатывать ферменты, что приводит к нарушению пищеварения. В свою очередь – нарушения пищеварения вызывают нарушения в соседних органах и тканях, что еще больше провоцирует течение хронического панкреатита. Получается замкнутый круг.
Еще одной опасностью именно панкреатита является то, что ткани поджелудочной железы особые, внутри них содержатся ферменты, которые могут при чрезмерно ранней активации разрушать (переваривать) собственные ткани железы. Это приводит к обострениям, возникновению очагов воспаления и прогрессированию процесса. Такое возможно при травме, ударе, при нарушении целостности при операциях на других органах. А еще стоит помнить, что поджелудочная железа выполняет двойные функции, не только переваривает и помогает усваивать пищу, но и регулирует обмен веществ за счет выделения гормонов, влияющих на углеводный и частично на другие виды обмена. Хронический прогрессирующий панкреатит может привести к формированию вторичного сахарного диабета с дефицитом инсулина.
Могут внутри железы формироваться абсцессы, кисты, рубцы и камни протоков, что приводит к формированию осложнений, порой опасных для жизни и здоровья. Именно поэтому, хронический панкреатит никогда не оставляют без лечения, добиваясь полного прекращения боли и максимального прекращения воспалительных явлений. Полного выздоровления при хроническом панкреатите добиться не получится – ткани железы к своему первоначальному виду не придут, но вот приостановить процесс и максимально сохранить способность к выделению ферментов – вполне можно.
Проявления болезни.
Вне стадии обострения хронический панкреатит может ничем себя не проявлять, разве что могут быть изменения переваривания по данным копрограммы. В периоды обострения проявления могут быть похожи на признаки острого панкреатита, только протекают они в более легкой и мягкой форме. Могут возникать боли в левом боку или опоясывающего характера, они могут быть тупыми или острыми, интенсивными или ноющими, часты расстройства живота. Возникают приступы отрыжки, тошнота, стул может содержать достаточно большое количество не переваренной пищи. При обострении хронического панкреатита возникают панкреатические приступы диареи, с которыми человек теряет достаточное количество питательных веществ и жидкости. Это приводит к похудению и нарушению самочувствия, снижению давления, общей слабости и недомоганию, снижению работоспособности из-за боли, диареи и общего состояния.
Длительные поражения и прогрессирующее течение приводит к нарушениям углеводного обмена и проявлениям сахарного диабета. При этом возникают колебания уровня глюкозы в крови с неврологическими, поведенческими и соматическими нарушениями.
Основа терапии.
В лечении панкреатита, особенно хронического, велика роль и самого пациента и его отношение к болезни, и стремление к излечению. При правильном питании и педантичном соблюдении всех рекомендаций по приему медикаментов и проведению процедур, можно добиться полноценной ремиссии с полным прекращением обострений. Но вот диету и ограничения вредных факторов нужно соблюдать пожизненно. С чего начать лечение обострения?
Первые пару дней в острой стадии самым лучшим лечением будет больничный или стационар, а в нем классическая триада – «холод, голод и покой». По мере уменьшения боли и некоторого улучшения состояния переходят на диету по столу №5 П (панкреатитный), параллельно с расписанной врачом схемой медикаментозной терапии.
Категорически исключаем из питания:
— свежий, особенно ржаной, хлеб, слойки, изделия из сдобного теста,
— крепкие бульоны из рыбы, мяса и курицы, грибов,
— щи и борщ, холодные супы и окрошки,
— грибы, овощи с грубой клетчаткой (капуста, баклажаны, перец, редис, репа, редька, сырые овощи).
— жирное мясо, особенно жареное и гриль,
— колбаса, копчености, консервы, субпродукты.
— жирную рыбу, икру и блюда из рыбы,
— сырые фрукты.
— кетчупы, майонезы, соусы,
— отварные и жареные яйца,
-паштеты из печени, субпродукты и полуфабрикаты из них,
— каши из рассыпчатых цельных круп – пшено, перловка, кукуруза, ячневая.
— категорическое нет шоколадкам и конфетам, блинам с вареньем и бананам.
— газировки, лимонады, кофе, какао.
Питание должно быть как в ясельной группе детского садика, все протертое, все отварное и все без специй.
Завтра мы продолжим обсуждать лечение и питание при хроническом панкреатите.
Как лечить хронический панкреатит?
Окончание беседы о проблеме хронического панкреатита
Источник
