Блокаторы н2 рецепторов при панкреатите

Несмотря на то, что в последнее время к блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов некоторые ученые-гастроэнтерологи стали относиться, как к препаратам вчерашнего дня, а блокаторам протоновой помпы – как настоящей и будущей реальности, все же у каждого лекарства есть своя ниша. И такой препарат, как Квамател («Рихтер Гедеон», Венгрия), являющийся одним из лучших вариаций фамотидина, остается востребованным при многих клинических ситуациях.

И.И. Дегтярева, д.м.н., профессор; Н.Н. Козачок, к.м.н., профессор, кафедра военной терапии, Украинская военно-медицинская академия, г. Киев

Наличие нескольких лекарственных форм Кваматела позволяет разрабатывать рациональные схемы лечения, индивидуальные для каждого пациента. Кроме стандартных таблеток по 20, 40 мг, Квамател выпускается в очень удобных формах – Квамател Мини (таблетки по 10 мг) и ампулы с раствором Кваматела для инфузионного капельного введения по 40 мг. Благодаря высокой чистоте субстанции препарат Квамател в ряду ингибиторов Н2-гистаминовых рецепторов стоит на одном из первых мест. Рассмотрим одно из наиболее актуальных показаний для применения этого препарата в современной медицине – острые и хронические рецидивирующие панкреатиты и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Этиопатогенетическое обоснование лечения панкреатитов.

Проблема лечения острых панкреатитов и острых атак хронического панкреатита (ранее называвшегося хроническим рецидивирующим панкреатитом) остается открытой. При этом острые панкреатиты чаще всего лечатся в условиях хирургического стационара, а пациенты с обострениями хронического панкреатита могут попадать к хирургам, терапевтам или гастроэнтерологам в зависимости от тяжести обострения. Подходы к лечению таких больных могут быть различными.

Острый панкреатит чаще всего имеет алкогольный или билиарный генез (вследствие желчнокаменной болезни), часто инициируется погрешностями в диете, причем переедание, употребление жирной и острой пищи или алкоголя может быть однократным, эпизодическим, а не обязательно систематическим. Острые атаки хронических панкреатитов также могут провоцироваться употреблением алкоголя или же возникать после операции удаления желчного пузыря (постхолецистэктомический панкреатит). Патогенетически панкреатиты характеризуются отеком и начинающимся аутолизом (самоперевариванием) ткани поджелудочной железы. Аутолиз может быть различной степени выраженности, от начального аутолиза до панкреонекроза (мелко- или крупноочагового), от чего и зависит выбор метода лечения – консервативного, хирургического малоинвазивного (лапароскопического) или хирургического открытым методом.

Любая форма панкреатита для успешного лечения требует соблюдения главного условия – создания покоя для основной клетки поджелудочной железы (панкреацита). Это достигается путем подавления продукции ферментов панкреацитами, вследствие чего значительно уменьшается выделение ферментов, которые переваривают белки (трипсин, химотрипсин, эластаза) и оболочки клеток (фосфолипазы 1 и 2, холестеролэстераза). Таким образом, состояние покоя панкреацита способствует регрессу аутолиза и предупреждает некротические изменения тканей.

Очень важным является также обеспечение свободного оттока сока поджелудочной железы, поступающего из клеток по внутрипротоковых ходах (дуктулах) в главный (Вирсунгов) проток железы, открывающийся в просвет двенадцатиперстной кишки. Выделение панкреатического сока в кишечник в норме регулируется тонусом сфинктера Одди, а при панкреатите наблюдается спазм сфинктера Одди, что приводит к повышению давления в дуктулярных ходах. Это усиливает болевые ощущения и способствует усугублению аутолиза.

Медикаментозные методы обеспечения функционального покоя поджелудочной железы

Учитывая патогенез, одной из задач лечения панкреатитов является создание покоя для клеток поджелудочной железы. C этой целью используется много различных методов. Ранее широко применялись препараты класса ингибиторов протеаз, но в настоящее время установлено, что препараты ингибиторов протеаз активны лишь в крови, где они, однако, в данной клинической ситуации бесполезны в силу того, что при попадании из ткани поджелудочной железы в кровь панкреатические протеазы быстро связываются естественными ингибиторами немедленного действия. Ингибиторы протеаз в ткань поджелудочной железы, как правило, не попадают в достаточных концентрациях и не могут эффективно осуществлять свою функцию по отношению к ферментам поджелудочного сока. Кроме того, ингибиторы протеаз обладают аутоиммунизирующим действием.

В некоторых случаях (при очень выраженном болевом синдроме) ингибиторы протеаз все же можно и нужно использовать. При этом они оказывают положительный эффект не за счет инактивации ферментов поджелудочной железы, а благодаря ингибированию кининов, в частности брадикининов. Кинины в англоязычной литературе называют «pain-promoted factors» (факторы, поддерживающие болевой синдром), в патогенезе панкреатита они стимулируют боль. Боль – это стресс для организма, а в результате любого стресса активируются механизмы, которые повреждают мембраны клеток и угнетают их функции. Таким образом, длительный болевой синдром при панкреатите опасен усугублением аутолиза и прочих патологических механизмов и поэтому должен быть ликвидирован. Препараты ингибиторов протеаз обладают ингибирующим действием на брадикинины, тем самым устраняя болевой синдром и способствуя обратному развитию аутолитических процессов.

Мы отдаем предпочтение Гордоксу, поскольку препарат имеет оптимальную дозировку, форму внутривенного введения при лечении таких пациентов. Кроме того, курс лечения этим препаратом экономически более выгоден.

За рубежом и в нашей стране с целью создания покоя для пожелудочной железы применяют парагормональные препараты, в частности соматостатин, особенно при угрозе или наличии геморрагических осложнений. Соматостатин, ингибируя вход ионов кальция в панкреациты, уменьшает их активность и обеспечивает функциональный покой. Кроме того, соматостатин таким же образом действует на париетальные и главные клетки желудка, способствуя снижению кислотообразования. Недостаточное закисление двенадцатиперстной кишки приводит к уменьшению выработки секретина, стимулирующего функцию панкреацитов. Такой разнонаправленный механизм действия обусловливает высокую эффективность соматостатина, который быстро угнетает аутолиз и способствует его регрессу. Препарат также улучшает микроциркуляцию в поджелудочной железе и снижает приток крови по крупным сосудам, что предупреждает геморрагические осложнения, свойственные тяжелым панкреатитам. Но в условиях нашей страны такой эффективный препарат, к сожалению, применяется достаточно редко, так как стоимость его очень высока. Кроме того, препарат соматостатина, являющийся синтетическим полипептидным гормоном, может вызывать аллергические реакции.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов III поколения в лечении панкреатитов

Нами была разработана, опубликована и внедрена в практику в Главном клиническом военном госпитале новая схема лечения острых и хронических рецидивирующих панкреатитов.

Наша схема лечения острых панкреатитов и острых атак хронических панкреатитов основана на применении Н2-блокаторов последнего поколения. Это простая, безопасная и достаточно эффективная методика, которая значительно дешевле других методов лечения, обладающих сходным клиническим эффектом.

Основанием к применению Н2-блокаторов III поколения является следующее. Известно, что на панкреаците – основной клетке, вырабатывающей ферменты поджелудочной железы, – находится гистаминзависимая аденилатциклаза, связанная с рецепторами гистамина. Такая же аденилатциклаза имеется и у кислотообразующих париетальных клеток желудка. Поэтому Н2-блокаторы рецепторов гистамина угнетают гистаминовые рецепторы в поджелудочной железе, создавая покой панкреациту и приводя к угнетению аутолитических процессов в поджелудочной железе и в желудке, уменьшая кислотообразование. Снижение кислотности желудочного сока обусловливает менее выраженное закисление двенадцатиперстной кишки, вследствие чего уменьшается выделение секретина – основного гормона, стимулирующего функцию поджелудочной железы. Такой двойной механизм влияния на панкреацит открывает большие возможности применения Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов III поколения при острых атаках панкреатитов.

Применение этих препаратов при данной патологии долгое время было ограничено, поскольку не существовало эффективных инфузионных форм Н2-блокаторов, а пероральный прием медикаментов при панкреатитах не рекомендован в большинстве случаев, а иногда (при тяжелом течении панкреатита и наличии стаза в желудке и двенадцатиперстной кишке) полностью противопоказан. Появление инфузионной формы Кваматела (фамотидина) разрешило эту проблему и открыло новые возможности использования Н2-блокаторов в гастроэнтерологии. При этом для усиления действия Кваматела полезно добавлять в схему лечения неселективный М-холинолитик (пирензепин). Последний улучшает микроциркуляцию и снимает спазм сфинктера Одди, улучшая отток панкреатического сока из поджелудочной железы и снижая давление в ее протоках и дуктулярных ходах.

Сочетанное применение Кваматела (фамотидина) по 40 мг и Гастроцепина (пирензепина) по 30 мг в виде инфузионной терапии снимает боль уже на первые-вторые сутки, уменьшает содержание острофазовых показателей крови (иммунореактивного трипсина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, фосфолипазы А2). Внутривенное капельное введение этих двух препаратов (1 раз в сутки) целесообразно на протяжении первой недели (7-10 дней), затем пациента переводят на таблетированные формы препаратов, параллельно с соблюдением диеты. Квамател применяется в виде таблеток по 20 мг или 40 мг. Впоследствии функциональный покой поджелудочной железы надежно поддерживается с помощью новой формы препарата Кваматела Мини (по 10 мг действующего вещества в таблетке). Препарат в такой дозировке особенно показан в стадии разрешения панкреатита, при выздоровлении больного, когда проводят отмену медикаментозных препаратов. Одномоментная отмена фамотидина может быть опасной, так как может вызвать резкое повышение функции поджелудочной железы и привести к ухудшению состояния пациента. Поэтому на стадии выздоровления больного некоторое время все еще необходимо обеспечивать медикаментозно, но небольшими дозами препаратов покой для поджелудочной железы. В этом случае очень удачной формой Н2-гистаминовых блокаторов является Квамател Мини, который назначается на 1-1,5 месяца (в зависимости от состояния больного, тяжести перенесенного панкреатита и других факторов).

Очень часто (в 20% случаев) панкреатиты сочетаются с язвенной болезнью, особенно в случае язв, пенетрирующих в поджелудочную железу. В этих сложных клинических ситуациях контроль над кислотообразованием в желудке является одной из основных задач лечения. Поэтому в данном случае ингибиторы Н2-гистаминовых рецепторов особенно показаны, в том числе и длительное применение Кваматела Мини после разрешения острого приступа панкреатита. Это позволяет предотвращать рецидивы панкреатита и эффективно контролировать кислотность желудочного сока.

При выраженном болевом синдроме первые 3-5 дней схема дополняется также ингибиторами протеаз (Гордокс или Контрикал). Необходимо отметить, что на Контрикал довольно часто возникают аллергические реакции – вплоть до анафилактического шока, в то время как Гордокс вызывает аллергические реакции очень редко.

В настоящее время считается, что при острых панкреатитах и обострениях хронических панкреатитов можно применять блокаторы протоновой помпы, хотя еще до 2002 года это мнение активно оспаривалось многими специалистами. После появления инфузионных форм препаратов этой группы (пантопразола и омепразола) вопрос разрешился в их пользу, и применение таких инфузий в целом считается оправданным. Но практическому врачу необходимо учитывать, что механизм их действия состоит лишь в угнетении кислотообразования в желудке, уменьшении закисления двенадцатиперстной кишки и выброса секретина. Непосредственно на панкреациты данные препараты не действуют, перекрывая лишь один из двух основных механизмов аутолиза при панкреатите. Поэтому предложенная нами схема лечения, основанная на применении Кваматела и Гастроцепина, действует более эффективно, а также, что немаловажно, доступна для большинства наших больных.

Данная схема в настоящее время внедрена как в терапевтические (гастроэнтерологические) отделения, так и в хирургические, и используется нами очень широко. И только при токсических отравлениях и сопутствующем панкреатите Квамател следует назначать с осторожностью, ввиду его панкреатотоксичности в этом случае.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) остается огромной проблемой в гастроэнтерологии. Ранее это заболевание называлось рефлюкс-эзофагитом, но широкое применение эндоскопических методов выявило особые варианты заболевания, при которых нет никаких визуальных изменений пищевода, свидетельствующих об эзофагите, но больной жалуется на изжогу и выраженную ретростернальную боль. В таких случаях наличие кислого рефлюкса подтверждается с помощью круглосуточного рН-мониторирования в пищеводе, при этом обнаруживается увеличение времени закисления нижней трети пищевода. Иногда при отсутствии каких-либо клинических симптомов эндоскопически обнаруживаются значительные изменения слизистой оболочки пищевода, множественные эрозии. Третий возможный вариант течения заболевания характеризуется внепищеводными проявлениями: у больного наблюдается лающий кашель (ларингофарингеальный синдром), бронхиальная астма, псевдокардиальный синдром, рецидивирующая пневмония, кариес зубов или другие патологические изменения, а типичные жалобы (изжога, ретростернальная боль) отсутствуют.

Этиопатогенетические основы лечения ГЭРБ

Среди методов лечения больных с ГЭРБ много немедикаментозных. Пациентам назначается диета с ограничением острых, жареных, жирных, кислых продуктов, кофе, алкогольных напитков и газированных вод в рационе. Больным рекомендовано избегать наклонов корпуса, спать им показано на высокой подушке. Из фармакологических препаратов в лечении этой патологии эффективными являются невсасывающиеся антациды трех поколений, Н2-блокаторы, блокаторы протонной помпы. Безусловно, при ГЭРБ блокаторы протонной помпы являются препаратами выбора и назначаются чаще всего. Но существуют ситуации, которые не предоставляют такой однозначной возможности для безоговорочного назначения блокаторов протонной помпы. Для того чтобы сделать окончательный выбор необходимого препарата, нужно учесть особенности этиопатогенеза заболевания.

ГЭРБ свойственна не только больным, уже имеющим органическую патологию (язвенную болезнь, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы и другие заболевания), но и пациентам, ведущим так называемый «банкетный» образ жизни. Таким образом, среди большого количества людей, занимающихся бизнесом, политикой или другими сферами, в которых часто прибегают к решению рабочих вопросов или общению с деловыми партнерами на банкетах и фуршетах, очень велико количество больных с ГЭРБ. Употребление алкоголя, газированных напитков, пищи, приготовленной на гриле, других нежелательных продуктов способствует нарушению пищеварения, в первую очередь в верхних отделах ЖКТ.

Кроме того, частое употребление алкоголя (даже в небольших дозах) нередко приводит к развитию алкогольной болезни печени. Следует подчеркнуть, что нельзя ставить знак равенства между хроническим алкоголизмом и алкогольной болезнью печени. У хронических алкоголиков наблюдается зависимость от алкоголя, асоциальные черты, может быть алкогольный делирий, вместе с тем печень поражается лишь у 15% таких больных. И наоборот, у совершенно адекватных людей, не страдающих зависимостью от алкоголя, ведущих активную полноценную жизнь и не теряющих физической и психической трудоспособности, порой развивается жировая дистрофия печени или начальные проявления алкогольной болезни печени (гепатита). Причиной этого является частое (порой ежедневное) употребление алкоголя в небольших дозах, свойственное для «банкетного» образа жизни. Поражение печени проявляется прежде всего в угнетении ее детоксикационной функции.

Лечение ГЭРБ должно быть длительным, не менее 6-12 месяцев. При этом длительное применение блокаторов протонной помпы первого поколения (омепразола, ланзопразола), особенно в высоких дозах, не показано больным с мягкой ГЭРБ и нарушением детоксикационной функции печени. Метаболиты этих препаратов превращаются в алкилированные и гидроксилированные производные, которые не обезвреживаются в полной мере в печени, с помощью цитохрома Р450. Блокаторы протонной помпы второго поколения (пантопразол) и третьего (рабепразол) не имеют такого недостатка, но они очень дороги и длительное применение (6-12 месяцев) таких дорогостоящих препаратов недоступно большинству больных.

Поэтому пациентам, страдающим ГЭРБ в сочетании с алкогольной болезнью печени (или нарушением детоксикационной функции печени любой другой этиологии), показана следующая схема: минимальные дозы препарата группы блокаторов протонной помпы первого поколения и минимальные дозы фамотидина – ингибитора Н2-гистаминовых рецепторов III поколения. Такая тактика оправдана тем, что Н2-блокаторы ингибируют синтез протонов, компонентов хлористоводородной кислоты, а блокаторы протонной помпы задерживают их секрецию в просвет желудка. Такая комбинация оказывает комплексное действие и является более эффективной, чем назначение препарата лишь одной из этих двух групп в большой дозе. Эта схема лечения безопасна для больного с патологией печени. Кроме того, применение недорогих препаратов в небольших дозах экономически выгодно и увеличивает процент приверженных лечению больных.

Мы рекомендуем и в этой схеме в качестве Н2-блокатора использовать Квамател Мини, поскольку действующее вещество этого препарата – фамотидин – минимально воздействует на детоксикационную функцию печени, а после основного курса лечения можно перейти на Квамател Мини. Комбинирование Кваматела и блокатора протонной помпы омепразола в небольших дозах является высокоэффективным для лечения больных с ГЭРБ на фоне патологии печени, особенно начинающейся алкогольной болезни печени. Такая многократно апробированная нами на практике схема лечения способствует переходу ГЭРБ в стадию ремиссии, осуществляет надежную профилактику рецидивов, безопасна и доступна для большинства пациентов.