Аналоги соматостатина в лечении панкреатита

ЛИГАНДЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАНКРЕАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ 2. СОМАТОСТАТИН И ЕГО АНАЛОГИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

• Авторы
• Резюме
• Файлы

Предположения о том, что различия в эффектах соматостатина и октреотида определяются их различным аффиннитетом к разным подтипам рецепторов, требуют дополнительных доказательств, но при этом дали основания для вывода, что соматостатин может быть полезен в терапии тяжелого острого панкреатита, а эффективность октреотида в этой связи не ясна.

Дискуссионным моментом в аналитике панкреатотропных эффектов соматостатина и октреотида остается вопрос об их влиянии на панкреатический кровоток. Известно, что соматостатин уменьшал у экспериментальных животных панкреатический кровоток [54], а вазоконстрикторы неблагоприятно влияют на течение экспериментального острого панкреатита [51]. В то же время дофамин, повышающий панкреатический кровоток, облегчал исходы экспериментального панкреатита [45]. Считается, что недостаточная гемоперфузия поджелудочной железы может быть вредной при остром панкреатите и способствовать развитию панкреонекроза [61]. Вместе с тем утверждается [50], что влияние соматостатина и октреотида на кровоток в поджелудочной железе зависит от времени введения препаратов в процессе развития патологического процесса. В начальном этапе экспериментального острого панкреатита соматостатин и октреотид предотвращают раннюю гиперемию, связанную с воспалением, но поддерживают гемоперфузию в более поздних стадиях, когда формируется панкреонекроз. При этом, в целом оба препарата оказали положительное влияние на исход болезни.

Вместе с тем известно, что при остром панкреатите у экспериментальных животных и человека значительно снижена функциональная способность ретикуло-эндотелиальной системы [35, 37], что на фоне имеющей место при тяжелом панкреатите транслокации бактерий и эндотоксинов через стенку ЖКТ может обуславливать системную эндотоксемию. Соматостатин и октреотид, по данным [38, 48], стимулируют печеночный компонент ретикуло-эндотелиальной системы и снижают степень эндотоксемии и улучшают легочную функцию у животных с экспериментальным острым панкреатитом. Предотвращение системной эндотоксемии может тормозить активацию каскада цитокинов, связанных с дисфункцией иммунной системы и развитием сепсиса [49, 43].

В начале 1980-х было установлено, что соматостатин и его аналоги благоприятно влияют на течение острого панкреатита и выживаемость экспериментальных животных [52, 63, 66]. Эти данные явились предпосылкой для предположения о возможности применения соматостатина для лечения острого панкреатита у людей. Первый опыт применения соматостатина при остром панкреатите имел место в 1980 году, однако его терапевтическая эффективность при этой тяжелой болезни долгое время оставалась предметом дискуссии. Первая оценка эффективности соматостатина в лечении острого панкреатита была проведена в Германии [65]. В многоцентровом исследовании с применением соматостатина при остром панкреатите критериями отбора пациентов были: уровни амилазы, в три раза превышающие норму; лейкоцитоз, гипергликемия, абдоминальное вздутие, непроходимость кишечника, шок, панкреонекроз при операции. Пациенты были разделены на 2 группы: получающие только поддерживающую терапию или в комбинации с 7-дневной инфузией соматостатина (250 мкг/час). Смертность в группе пациентов, получавших соматостатин (11%) была меньше, чем в группе сравнения (17%), однако различие не было статистически достоверным. В следующие годы в ряде исследований была установлена эффективность применения соматостатина при остром панкреатите. Choi T.K. с соавт. [42] сравнивали группы пациентов, получавших соматостатин со стандартной терапией у пациентов с острым панкреатитом. Использование соматостатина снизило тяжесть заболевания, но недостаточное количество пациентов не позволило показать существенность различия в эффективности лечения между сравниваемыми группами. В мультицентровом исследовании [44] было изучено применение соматостатина (250 мкг/час) у 164 пациентов с острым панкреатитом. В целом зафиксирована тенденция к уменьшению частоты осложнений, повышению выживаемости у пациентов, получавших соматостатин. Анализ ряда сообщений об эффективности соматостатина в лечении острого панкреатита [42, 47, 67] не позволяют сделать значимых заключений по причине недостаточного количества пациентов в анализируемых группах, а также не всегда корректной методики отбора пациентов по критерию тяжести заболевания. В этой связи вывод о несущественности влияния терапии с использованием соматостатина у пациентов с острым панкреатитом на выживаемость и развитие осложнений не может быть признан доказательным.

Мета-анализ [40] шести исследований по этой проблеме подтвердил, что существенно положительного влияния соматостатина на смертность при остром панкреатите не удалось зафиксировать в отдельных исследованиях, но их мета-анализ четко демонстрирует значительное уменьшение смертности при использовании соматостатина. Результаты двойного независимого исследования влияния соматостатина у 80 пациентов с тяжелым острым панкреатитом [56] демонстрируют, что соматостатин значительно уменьшает частоту осложнений и смертности по сравнению с контрольной группой. Вышесказанное в основном свидетельствует о благоприятных последствиях использования соматостатина при лечении пациентов с острым панкреатитом.

Использование октреотида при лечении острого панкреатита — наиболее важная область его применения в панкреатологии. Эффективность препарата по показателю выживаемости при этой патологии продемонстрирована в проспективном исследовании типа случай-контроль [46]. Поскольку острый панкреатит и тяжелый панкреатит в значительной части случаев сходны по клинической картине, анализ эффективности применения октреотида у больных с тяжелым панкреатитом, в ряде случаев и у пациентов с панкреонекрозом, попадает в одну анализируемую категорию. По данным мета-анализа рандомизированных исследований [36] у пациентов с тяжелым острым панкреатитом было подтверждено снижение смертности.

В исследованиях [46, 59] зафиксированы частоты респираторного дистресс-синдрома у больных с тяжелым панкреатитом. В проспективном рандомизированном исследовании [60] применение октреотида в качестве компонента комплексной фармакотерапии способствовало снижению частоты респираторного дистресс-синдрома и сепсиса, уменьшению почти в 2 раза длительности госпитализации и в 3 раза — смертности. Российскими исследователями продемонстрирован положительный эффект (снижение летальности в 2 раза) применения октреотида у больных с распространенным панкреонекрозом в сочетании с «открытыми» дренирующими операциями и антибактериальной профилактикой [34]. Существующие данные доказательной медицины свидетельствуют о благоприятном влиянии фармакотерапии с использованием октреотида на эффективность лечения пациентов с острым панкреатитом. Это явилось обоснованием для включения препарата в протоколы, стандарты и рекомендации по лечению больных с данной патологией [33]. В то же время результаты изучения эффективности применения октреотида в тех же целях далеко не однозначны. В ряде исследований [39, 55] получены данные, позволившие сделать вывод об отсутствии положительного действия октреотида на развитие осложнений или смертности у пациентов с острым панкреатитом, а также об отсутствии пользы от применения октреотида по сравнению с плацебо.

Применение октреотида рекомендуется при хроническом панкреатите различной этиологии и, в том числе, при тяжелом течении алкогольного панкреатита, лекарственном панкреатите, при билиарно индуцированном панкреатите [32]. Как в отдельных когортных исследованиях [53, 62], так и в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании [64], показано, что применение октреотида (п/к 100-200 мкг каждые 8 часов) у больных хроническим панкреатитом способствовало уменьшению болевых ощущений, а также снизило потребность в анальгетиках. Хорошая совместимость октреотида с ферментными препаратами позволяет проводить комбинированную терапию, уменьшающую потребность в спазмолитиках, анальгетиках, купирующую диспептические явления, а также существенно снижающую частоту обострений хронического панкреатита [0]. Положительный эффект октреотида при лечении хронического панкреатита зафиксирован как у взрослых пациентов, так и у детей [32]. При этом весьма существенным является выбор дозы препарата. Он зависит от активности воспалительного процесса в поджелудочной железе, массы тела пациента, а также продолжительности использования октреотида. Важным обстоятельством, которое необходимо учитывать при лечении пациентов с хроническим панкреатитом, является то, что при применении октреотида существенно снижается потребность в опиатных анальгетиках. Это позволяет значительно снизить риск наркотической зависимости, который у таких пациентов достаточно высок [41].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лопаткина Т.Н., Акинфиев А.В. Октреотид в лечении хронического панкреатита: возмож­ности комбинированной терапии. Опыт кли­нического применения Октреотида. Сборник статей № 2. http: //www. pharrn-sintez.ru /links/ContOk.htm
2. Минушкин О.Н. //Materia Medica. 2003. № 2 (38).
3. Ушкалова Е.А. //Фарматека. 2005. № 1. С. 17-24
4. Филимонов М.И., Гельфанд В.Р., Бурневич C.3. и др. Опыт примене­ния октреотида при деструктивном панкреати­те. Опыт клинического применения октреотида. Сборник статей № 2. https://www.pharm-sintez.ru/links/ContOk.htm
5. Adhami NF, Song MK, Haberfelde GC.//Gastroenterology 1983. №84. Р.461-469.
6. Andriulli A, Leandro G, Clemente R, et al. //Aliment Pharmacol Ther 1998:12:237-45.
7. Banks RE, Evans SW, Alexander D, et al. //. Gut 1991; 32: 430-434
8. Baxter JN, Jenkins SA, Day DW, Shields R. //Br. J. Surg. 1985; 72: 1005-1008.
9. Beechey-Newman N. //Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 644-647.
10. Caraballo I, Dominguez E, Fernandez-Calvet I, et al. //Digestion 1991;338:389-390.
11. Cello JP. Novel Applications of Somatostatm Ana­logues in Gastroenterology: Expanding the Treat­ment Options for Variceal Bleeds, Short-Bowel and Dumping Syndromes, AIDS-Related Di­arrhea, Hepatocellular Carcinoma, and Pancreati­tis. https://www.medscape.com/viewpro-gram/1989_pnt. August 14, 2002
12. Choi TK, Mok F, Zhan WH, et al.//Gut 1989; 30: 223-227.
13. Curley PJ, McMahon MJ, Lancaster F, et al. //Br. J. Surg. 1993; 80: 1312-1315.
14. D´Amico D, Favia C, Biastiato R, et al. //Hepatogastroenterology
15. Donahue PE, Akimoto H, Fergusson JL, Nyhus LM. //Arch. Surg. 1984; 119: 477-480.
16. Fiedler F, Jauernig G, Keim V, et al. //Intensive Care Med 1996:22:909-15.
17. Gjorup J, Roikjaer O, Anderson B, et al. //Surg. Gynec. Obstet. 1992; 175: 397-400.
18. Jenkins SA, Baxter JN, Al-Sumidaie, AM, et al. //Klin. Wochenshr. 1986; 64 (Suppl 7): 100-106.
19. Jenkins SA, Ellenbogen S, Day DW, et al. //Gut 1987; 28: 1381 A.
20. Jenkins SA, Kynaston H, Davies N, et al. //Br. J. Surg. 1992; 79 (Suppl 10): 113.
21. Klar E, Rattner DW, Compton C, et al. //Ann. Surg. 1991; 214: 168-198.
22. Lankisch PG, Koop PH, Winker K, Folsch UR, Creutzfeld W. //Gut 1977; 18: 713-716.
23. LoginovAS, Sadokov VM, Vinokurova LV, et al. //Ter. Arkh 1995;67:60-2.
24. McCutcheon AD, Race D. //Ann. Surg. 1962; 155: 523-531.
25. McKay CJ, Baxter JN, Imrie CW. //Br. J. Surg. 1994; 81: 1814A.
26. Mitrovic M, Sijacid A, Todovarin M, et al. //Proc. Gastro. Surgical Club, Madrid. 1993: 144-145.
27. Moosa AR. //Br. J. Surg. 1987: 74: 661-667.
28. Panetta R, Greenwood MT, Warszynska A, et al. //Mol. Pharmac. 1994; 45:417-427.
29. Paran H, Mayo A, Paran D, et al. //Dig Dis Sci 2000:45:2247-51
30. Paran H, Neufeld D, Mayo A, et al. //J Am Coil Surg 1995,181:121-24.
31. Popper HL, Nechles H, Russel KG. //Surg. Gynecol. Obstet. 1948; 87: 79-82.
32. Schmalz MJ, Soergel KH, Johanson IF. The effect of octreotide acetate (Sandostatin) on the pain of chronic pancreatitis. Gastroenterology 1992; 102 :A290.
33. Schwedes V, Althoff PH, Klempa I, et al. //Horm. Metab. 1979; 11: 665-671.
34. Toskes PP, Forsmark CE, DcMeo MT, et al. //Pancreas. In press.
35. Usadel KH, Uberla KK, Leuschner U. //Dig. Dis. Sci. 1985; 30: 992A.
36. Zhu ZH, Holt S, El-Libishi MS, Grady Y, Taylor TV. //Pancreas 1991; 6: 609-613.
37. Zuniga J, Garcia L, Ortiz J, et al. //Proc. de las XIV Jornadas Hispano-Francesas de Gastroenterologie. October 1987: 39-40.

Библиографическая ссылка

Курзанов А.Н., Породенко И.В. ЛИГАНДЫ СОМАТОСТАТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАНКРЕАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ 2. СОМАТОСТАТИН И ЕГО АНАЛОГИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА // Успехи современного естествознания. – 2006. – № 10. – С. 17-20;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=11589 (дата обращения: 13.01.2020).